MATERIAL DE ESTUDIO

La Química Computacional
y el Diseño de Fármacos

Perspectiva

• Principios del descubrimiento de fármacos
• Descubrimiento de fármacos guiado por computadora
• Descubrimiento de fármacos guiado por datos
• Técnicas modernas para la identificación y selección
de la diana
• Técnicas modernas de identificación de pistas

¿Que es un fármaco?
• Se entiende por fármaco, cualquiersustancia
biológicamente activa, capaz de modificar el
metabolismo de las células sobre las que hace efecto
• Composición definida con un efecto farmacológico

• ¿Cuál es el proceso del Desarrollo y Descubrimiento
de Fármacos?

Statement of the Director, NIGMS, before the House Appropriations
Subcommittee on Labor, HHS, Education Thursday, February 25, 1999

Una pequeña historia del diseñode
fármacos ayudados por computadora
• 1960’s – Interacción del fármaco – revisión del objetivo
• 1980’s- Automatización – cribado de alto rendimiento
• 1980’s- Bases de datos (tecnología de la información)
bibliotecas combinatorias
• 1980’s- Computadoras Rápidas - acoplamiento
• 1990’s- Computadoras Super Rápidas - ensamblado del
genoma – selección de objetivos basados en el
genoma
•2000’s- Manejo de una enorme información –
fármacogenomica

Molécula Diana
Línea de células recombinantes
Expresión genética - Fermentación

Purificación de la Proteína
Cristalización

Rayos-X - Sincrotón

Estructura 3D

Estructura 3D
Mapeo de Epítopes

Ingeniería de Proteínas

Diseño Racional

Biblioteca de
Moléculas Pequeñas

NBE

NCE

NCE (New Chemical Entity)NBE (New Biological Entity)

Fármacos: Proceso de Descubrimiento
• Moléculas Pequeñas
– Productos Naturales
• Caldos de fermentación
• Extractos de Plantas
• Fluidos Animales (e.g., veneno de víbora)
– Productos Químicos Medicinales Sintéticos
• Derivados para la Química Medicinal
• Derivados de la Química Combinatoria

• Biológicos
– Productos Naturales (aislamiento)
– ProductosRecombinantes
– Productos Quiméricos

Descubrimiento vs. Desarrollo
• El Descubrimiento incluye: su concepto, su mecanismo,
ensayo, cribado, identificación de la pista, demostración
de la pista, optimización de la pista
• El Descubrimiento también incluye pruebas in vivo en
animales y demostración concomitante del índice
terapéutico
• El Desarrollo comienza cuando se toma la decisión deponer a una molécula en la fase I de las pruebas clínicas

Descubrimiento vs. Desarrollo
• El tiempo desde su concepción hasta la aprobación
de un nuevo fármaco es típicamente de 10-15 años

• La vasta mayoría de las moléculas son desechadas
en el camino
• El costo estimado de llevar al mercado un fármaco
es aproximadamente $800 millones de dólares hoy
en día!!

Descubrimiento vs.Desarrollo
Identificar la enfermedad
Encontrar un fármaco efectivo contra la proteína
(2-5 años)
Aislar la proteína
involucrada en la
enfermedad (2-5
años)

Escalamiento

Pruebas clínicas en
humanos
(2-10 años)

Pruebas preclínicas
(1-3 años)

Formulación
Aprobación de la FDA
(2-3 años)

La tecnología impacta este proceso
GENOMICA, PROTEOMICA & BIOFARM.
Potencialmente producemuchas más
dianas, personalizadas o no

CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO
Identificar la
enfermedad

Cribado de hasta 100,000 compuestos por
día para probar su actividad contra la
proteína

CRIBADO VIRTUAL
Usar una computadora
para predecir la actividad

Aislar la proteína

QUIMICA COMBINATORIA
Producir rápidamente un vasto
número de compuestos

MODELADO MOLECULAR

Encontrar elfármaco

Las graficas y modelos por computadora
ayudan a mejorar la actividad

MODELOS ADME IN VITRO & IN SILICO
Modelos computarizados y de tejidos comienzan a
reemplazad las pruebas en animales

Pruebas preclínicas

Genómica, Proteómica &
Biofarmacéuticos

Comprendiendo la liga entre
enfermedades, el montaje genético
y la expresión de las proteínas

Genómica
• La genómica...