Mecanismo De Acción De La Toxina Tetánica y Botulinica

Mecanismos de acción
Efectos en las sinapsis colinérgicas neuromusculares
El músculo esquelético está inervado por motoneuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el tronco encefálico y en la médula espinal. Tras emerger del sistema nervioso central a través de las raíces anteriores de los nervios raquídeos, los axones de las motoneuronas forman nervios periféricos que se ramifican en elinterior del músculo esquelético, dando origen a terminaciones nerviosas que establecen contacto con varias fibras musculares estriadas para formar las sinapsis neuromusculares. Una motoneurona individual junto con el grupo de fibras musculares estriadas inervadas por ella forman una unidad motora. La señal que provoca la contracción de un músculo se origina en el sistema nervioso central y setransmite en la forma de potenciales de acción hacia la periferia de las motoneuronas hasta alcanzar las fibras del músculo esquelético. El potencial de acción despolariza la terminal axónica de la motoneurona para estimular, mediante la elevación de la concentración de Ca2+, la liberación de acetilcolina hacia la hendidura sináptica. La acetilcolina se libera desde el interior celular medianteexocitosis regulada por el Ca2+, un proceso de varios pasos en el que participan varias proteínas denominadas colectivamente SNAREs (por soluble N-ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptors). Al alcanzar la membrana postsináptica, la acetilcolina se une a los receptores colinérgicos nicotínicos. Esta unión produce la apertura del canal iónico de membrana que forma parte de dichosreceptores, lo que permite la entrada de iones de sodio (Na+) hacia el interior de la fibra muscular y la salida de iones de potasio (K+) de la misma. Este flujo de iones produce una reducción (despolarización) inicial del potencial de membrana de la fibra muscular llamado potencial de placa motora. Cuando el potencial de placa motora alcanza un cierto umbral, se genera un potencial de acción en elmúsculo, que causa la contracción del mismo.
El Dr. Dolly analiza a la acción de la NTBo a nivel celular. (MPEG)
Simpson fue el primero en proponer, en 1979, un mecanismo de acción de varios pasos de la NTBo en la terminación nerviosa motora, que fue luego confirmado mediante pruebas experimentales (Dolly y cols., 1984; Black y Dolly, 1986a; Black y Dolly, 1986b; Dolly y cols., 1994). Los pasos deeste mecanismo comprenden: 1) unión a receptores ("ectoaceptores") en la terminación nerviosa colinérgica, 2) internalización mediada por los receptores, 3) translocación al citosol, y 4) inhibición de la liberación de neurotransmisor dependiente del Ca2+ (Thakker y Rubin, 2004) (Figura 1).
La toxina se une a su receptor presináptico mediante el extremo carboxilo terminal de la cadena pesada(peso molecular = 100 kDa), que puede mantenerse en la conformación correcta gracias a su asociación con la cadena ligera (peso molecular = 50 kDa). La toxina es posteriormente internalizada por endocitosis mediada por el receptor hasta que queda completamente incluida en una vesícula. En ese punto (véase la figura 1), la fracción activa de la toxina atraviesa la pared de la vesícula y la cadenaligera, mediante su actividad de proteasa, escinde una de las proteínas responsables de la fusión de vesículas y de la liberación de la acetilcolina (Dolly, 1997; Aoki, 2004). La tabla 1 presenta una lista de las proteínas SNARE, o de los sitios en estas proteínas diana, que cada uno de los serotipos de NTBo escinde selectivamente (Aoki y Guyer, 2001).

Figura 1. La acetilcolina está contenida envesículas en las terminaciones nerviosas. La estimulación del nervio produce un aumento de la concentración intraneuronal de Ca2+, lo cual causa la fusión de la membrana de la vesícula con el plasmalema de la terminación nerviosa y la liberación de acetilcolina hacia la hendidura sináptica. Este proceso está mediado por un conjunto de proteínas llamadas colectivamente proteínas SNARE. Tras la...