mecanismo de los antiparasitarios

Acción de Anfotericina B, Miltefosina y Triazoles sobre membrana plasmática y metabolismo de lípidos de protozoarios kinetoplástidos.
Las membranas biológicas tienen una estructura de bicapa lipídica compuesta básicamente por fosfolípidos. Los fosfolípidos son los componentes de la membrana plasmática que le dan el carácter anfipático, con la parte polar hacia el exterior y las colashidrofóbicas hacia el interior de la membrana. En las membranas plasmáticas de hongos y tripanosomátidos, el ergosterol ocupa el lugar que tiene el colesterol en organismos superiores; en células eucariotas superiores el colesterol se encuentra normalmente disperso en las distintas membranas celulares en espacios irregulares entre las colas hidrofóbicas de los fosfolípidos, donde confiere resistencia a laestructura de membrana.
El ergosterol de la membrana plasmática es el blanco de acción de la Anfotericina B. Este polieno ejerce su acción al interactuar con ergosteroles presentes en membranas plasmáticas de hongos y de tripanosomátidos formando poros. Se emplea como antifúngico y es de segunda línea en tratamiento de leishmaniosis visceral y mucocutánea que no toleran o responden a losantimoniales pentavalentes; se indica también para coinfección con HIV, embarazadas, pacientes graves que requieran ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos, o menores de 1 año.
La Anfotericina B es altamente nefrotóxica por lo que debe controlarse la función renal. Una de las formas farmacéuticas de la Anfotericina B viene con el fármaco encapsulado en vesículas lipídicas (liposomas); la forma liposomaltiene menos toxicidad porque los liposomas son fagocitados por las células huésped de Leishmania spp (macrófagos); esta forma es mucho más cara por lo que se la reserva para casos especiales.
 Es una lactona macrocíclica con estructura poliénica. Como con las otras formulaciones de lípidos, la meta mayor de desarrollar ABLC ha sido lograr un compuesto con la más baja toxicidad y con una eficaciasimilar comparada con la del compuesto amfotericina B formulación convencional.
ABLC está compuesto de amfotericina del complejo B con el fosfatidilcolina del dimiristol y fosfatidilglicerol del dimiristol. La configuración de este complejo es como una cinta.
Interacción con el sitio activo: la amfotericina B forma complejos con los ergosteroles de la membrana gracias a la conformación de cintaque presenta, quedando el ergosterol atrapado en ella. La amfotericina B como rodea al ergosterol puede asociarse con este a través de asociaciones intermoleculares del tipo Van der Waals tipo London entre la parte lipofilica del fármaco y del ergosterol. También pueden formarse puentes de hidrógeno entre las regiones hidrofilicas del fármaco.
La configuración en cinta de ABLC la convierte en uncomplejo herméticamente condensado. Este complejo proporciona cantidad disminuida de droga libre y puede ser esta la causa de su reducida toxicidad. A pesar de ser mucho menos tóxico que la preparación convencional, puede causar efectos secundarios serios, incluyendo daño renal, reacciones alérgicas (ejemplo: fiebre, escalofríos, alteraciones de la presión sanguínea), daño en la médula ósea,náuseas, vómitos y dolor de cabeza.

El ergosterol también es el blanco de acción de los triazoles antifúngicos posaconazol y ravuconazol que en este momento están en fase de ensayos clínicos para tratamiento de Trypanosoma cruzi. Estos fármacos ejercen su acción al afectar la biosíntesis de ergosterol por inhibir la lanosterol 14 α demetilasa. Otros compuestos inhibidores de la escualeno sintetasa,otra de las enzimas involucradas en este camino biosintético, fueron postulados como candidatos para tratamiento de infectados con T.cruzi. Como ambas enzimas también integran el camino metabólico de biosíntesis de colesterol se tiene que tener en cuenta posible menor selectividad del blanco; lo que está descripto para los triazoles sistémicos que se usan como antifúngicos es que tienen menor...