Mecanismo ERAD
Páginas: 11 (2567 palabras)
Publicado: 23 de marzo de 2014
“Mecanismo ERAD”
El retículo endoplasmático (RE) es una estructura membranosa multiplegada dentro de las células eucariotas. Se trata del mayor orgánulo transductor de señales, éste se encarga de percibir y responder a los cambios de homeostasis. Normalmente, sus membranas se alinean con los ribosomas en sus superficies externas, dándoles una apariencia áspera (retículo endoplasmáticorugoso: RER). Estos ribosomas fabrican proteínas, las cuales entran en los canales del retículo endoplasmático, donde sufren modificaciones. Posteriormente, las vesículas las transportan hacia el complejo de Golgi para su distribución hacia los diferentes puntos donde se necesiten.
¿Qué es este mecanismo?
El RE cuenta con un control de calidad, es decir que las proteínas correctamente plegadas yensambladas son transportadas del RE hacia el aparato de Golgi mediante vesículas. ERAD es un reconocimiento de proteínas mal plegadas o mutadas en el retículo endoplásmico. Este mecanismo es un proceso de degradación, que tiene como finalidad el llevar a cabo la destrucción de proteínas integrales de membrana y proteínas de lumen, estas proteínas son exportadas del RER y degradadas en elcitosol, por lo tanto funciona como un mecanismo de control en la calidad de las proteínas, en donde las proteínas dañadas o mal plegadas son selectivamente atacadas para su degradación, mientras que las proteínas correctamente plegadas están a salvo. El reconocimiento de proteínas mutadas o mal plegadas depende en la detección de subestructuras dentro de las proteínas como regiones hidrofóbicasexpuestas, residuos de cisteína desapareados y glicanos inmaduros.
Las proteínas que quedan mal plegadas en el lumen del RE van a ser reconocidas por la lectina EDEM. Mediante poros translocones, las proteínas mal plegadas pasan al citosol, en donde posteriormente serán ubiquitinadas para ser degradas en el proteosoma. Por ejemplo en las células de mamíferos, se da un mecanismo denominado procesamientode glicanos, en dicho mecanismo unas chaperonas llamadas CNX permiten que glicoproteínas inmaduros obtengan una conformación correcta. Estas chaperonas re-glucosidan estas glicoproteínas mediante una enzima llamada UDP-glucosa.glicoproteína glucosiltransferasa. Pero si las glicoproteínas no adquieren un plegamiento correcto dejan el ciclo CNX y pasan a ser degradadas. Cuando los sustratos sonliberados de CNX por la glucosidada II, estos pueden ser transferidos a dos vías diferentes: la degradación por el complejo EDEM o por el complejo UUGt para que entre de nuevo al ciclo CNX. Una glicoproteína que tiene defectos estructurales es modificada lentamente por la enzima ER manosidasa I. Esta enzima se une a la Man8 glicanos de las proteínas mal plegadas y al hacerlo genera una señal que dalugar al mecanismo llamado ERAD. Una proteína con un glicano en la forma Glc0-3Man8GlcNAc2 se libera el ciclo calnexina, es reconocido por una proteína-manosidasa llamada EDEM y dislocado desde el RE al citosol. Cuando llega al citosol la proteína se une a un glicano especifico de una proteína llmada Fbx2, dicho complejo pertenece al complejo E3 ligasa, el cual se encarga de poli-ubiquitinar a laproteína. La proteína es desglicosilada por un péptido N-glicanasa (PNGasa) que esta estrechamente asociada al complejo E3 y al proteosoma. Finalmente la proteína es degradada.
Retro-translocación en el citosol
Como se sabe las proteínas que tiene un mal plegamiento deben ser degradadas por proteosomas en el citosol. Algunos componentes del translocón están encargados de transportar proteínasdesde el lumen del RE al citosol, por ejemplo usando el complejo proteico Sec61; hoy en día no se conoce otra proteína de membrana que se haga responsable de este transporte. El Sec61 permite la separación de una proteína transmembranal situada en la membrana del RE hacia el citosol para su posterior degradación. Una proteína de membrana se une a Sec61 antes de que se exporte la proteína mal...
El retículo endoplasmático (RE) es una estructura membranosa multiplegada dentro de las células eucariotas. Se trata del mayor orgánulo transductor de señales, éste se encarga de percibir y responder a los cambios de homeostasis. Normalmente, sus membranas se alinean con los ribosomas en sus superficies externas, dándoles una apariencia áspera (retículo endoplasmáticorugoso: RER). Estos ribosomas fabrican proteínas, las cuales entran en los canales del retículo endoplasmático, donde sufren modificaciones. Posteriormente, las vesículas las transportan hacia el complejo de Golgi para su distribución hacia los diferentes puntos donde se necesiten.
¿Qué es este mecanismo?
El RE cuenta con un control de calidad, es decir que las proteínas correctamente plegadas yensambladas son transportadas del RE hacia el aparato de Golgi mediante vesículas. ERAD es un reconocimiento de proteínas mal plegadas o mutadas en el retículo endoplásmico. Este mecanismo es un proceso de degradación, que tiene como finalidad el llevar a cabo la destrucción de proteínas integrales de membrana y proteínas de lumen, estas proteínas son exportadas del RER y degradadas en elcitosol, por lo tanto funciona como un mecanismo de control en la calidad de las proteínas, en donde las proteínas dañadas o mal plegadas son selectivamente atacadas para su degradación, mientras que las proteínas correctamente plegadas están a salvo. El reconocimiento de proteínas mutadas o mal plegadas depende en la detección de subestructuras dentro de las proteínas como regiones hidrofóbicasexpuestas, residuos de cisteína desapareados y glicanos inmaduros.
Las proteínas que quedan mal plegadas en el lumen del RE van a ser reconocidas por la lectina EDEM. Mediante poros translocones, las proteínas mal plegadas pasan al citosol, en donde posteriormente serán ubiquitinadas para ser degradas en el proteosoma. Por ejemplo en las células de mamíferos, se da un mecanismo denominado procesamientode glicanos, en dicho mecanismo unas chaperonas llamadas CNX permiten que glicoproteínas inmaduros obtengan una conformación correcta. Estas chaperonas re-glucosidan estas glicoproteínas mediante una enzima llamada UDP-glucosa.glicoproteína glucosiltransferasa. Pero si las glicoproteínas no adquieren un plegamiento correcto dejan el ciclo CNX y pasan a ser degradadas. Cuando los sustratos sonliberados de CNX por la glucosidada II, estos pueden ser transferidos a dos vías diferentes: la degradación por el complejo EDEM o por el complejo UUGt para que entre de nuevo al ciclo CNX. Una glicoproteína que tiene defectos estructurales es modificada lentamente por la enzima ER manosidasa I. Esta enzima se une a la Man8 glicanos de las proteínas mal plegadas y al hacerlo genera una señal que dalugar al mecanismo llamado ERAD. Una proteína con un glicano en la forma Glc0-3Man8GlcNAc2 se libera el ciclo calnexina, es reconocido por una proteína-manosidasa llamada EDEM y dislocado desde el RE al citosol. Cuando llega al citosol la proteína se une a un glicano especifico de una proteína llmada Fbx2, dicho complejo pertenece al complejo E3 ligasa, el cual se encarga de poli-ubiquitinar a laproteína. La proteína es desglicosilada por un péptido N-glicanasa (PNGasa) que esta estrechamente asociada al complejo E3 y al proteosoma. Finalmente la proteína es degradada.
Retro-translocación en el citosol
Como se sabe las proteínas que tiene un mal plegamiento deben ser degradadas por proteosomas en el citosol. Algunos componentes del translocón están encargados de transportar proteínasdesde el lumen del RE al citosol, por ejemplo usando el complejo proteico Sec61; hoy en día no se conoce otra proteína de membrana que se haga responsable de este transporte. El Sec61 permite la separación de una proteína transmembranal situada en la membrana del RE hacia el citosol para su posterior degradación. Una proteína de membrana se une a Sec61 antes de que se exporte la proteína mal...
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