mecanismos de acción antitumoral

CICLO CELULAR
            El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciación y de proliferación.
            Cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y diferenciación con las siguientes fases:

            * Fase G1: reposo presíntesis.
            * Fase S:síntesis de ADN
            * Fase G2: periodo postsíntesis de ADN, durante el cual se sintetiza ARN y proteinas.
            * Fase M: mitosis.

            Una vez terminada la división celular, la célula puede entrar en un estado de reposo proliferativo completo y permanente (fase G0), entrar en el período de reposo relativo postmitótico (G1) o perder totalmente su capacidad reproductora y sufrirun proceso de diferenciación. Las células en fase G0 contribuyen a la masa tumoral, son rebeldes a la terapia farmacológica, no están diferenciadas y perduran mientras las condiciones nutritivas lo permitan, en determinadas circunstancias pueden pasar a la fase G1 contribuyendo a la actividad proliferativa.
TERAPIA FARMACOLOGICA
            El objetivo último de la terapéutica anticancerosa esla eliminación completa de toda célula cancerosa, mediante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos. En este último apartado, los distintos fármacos pueden clasificarse en función de su mecanismo de acción (Figura 1) o del momento de actuación en el ciclo celular (Figura 2).
1. FARMACOS ANTIMETABOLITOS.
             Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren enla síntesis de ADN y ARN. 
1.1.   ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
            El más utilizado es el metotrexato o ametopterina (MTX) que se comporta como un inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, enzima limitante de la vía que transforma el ácido fólico en ácido folínico, metabolito activo que actúa como cofactor en reacciones de transferencia de grupos monocarbonados.
            El MTX, comocasi todos los antimetabolitos, muestra selectividad parcial por células tumorales y toxicidad contra las células normales en división rápida, como la médula ósea y el epitelio gastrointestinal.
            Un análogo es el raltitrexed (Tomudex), derivado del ácido glutámico que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima necesaria para la síntesis de ADN.
            Los antagonistas del ácido fólicodestruyen células durante la fase S del ciclo celular y tienen su mayor eficacia cuando inician la fase logarítmica de su proliferación. 
1.2.   ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS
            Como análogo del uracilo destaca el 5-fluorouracilo (5-FU) que incorpora un átomo de fluor en posición 5 en lugar de hidrógeno. Lesiona las células por dos mecanismos: inhibe la timidilato-sintetasa y seincorpora al ARN.
            Como análogo de la citosina destaca el arabinósido decitosina, citarabina o ara-C (arabinósido de citosina). Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa ; puede inhibir débilmente la actividad de la ADN-polimerasa , responsable de los procesos de reparación.
            Otros análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina (Gemzar), que inhibe lasíntesis de ADN.  
 
 
1.3.   ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS
            La 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina son los análogos azufrados de la hipoxantina y la guanina respectivamente, que se emplean en ciertas formas de leucemia por vía oral. Ocasionan una gran inhibición de la inducción coordinada de las diversas enzimas necesarias para la síntesis del DNA.
            La azatioprina (Imurel) esun derivado de la 6-mercaptopurina que se utiliza como inmunodepresor.
            Otros productos están en forma de nucleósidos, como la fludarabina (Beneflur), arabinósido de adenina, que interrumpe la elongación de ADN y ARN e inhibe la actividad de varias enzimas: ADN y ARN-polimerasas, ADN-primasa; ADN-ligasa y ribonucleótido-reductasa. Actúa de manera particular sobre tejido maligno...