Mecanismos de la diversidad de anticuerpos 1

Mecanismos de la diversidad de anticuerpos
A medida que se descifró la organización de los genes de inmunoglobulina, comenzaron a dilucidarse los orígenes de la inmensa diversidad de la región variable. La teoría de la línea germinal, argumentaba que la totalidad del repertorio de la región variable se codifica en la línea germinal del organismo y se transmite de los padres a la descendencia através de las células germinales (óvulo y espermatozoide).
La teoría de la variación somática sostenía que la línea germinal contiene un número limitado de genes variables, que se diversifican en las células somáticas mediante fenómenos de mutación o de recombinación durante el desarrollo del sistema inmunitario. Con la clonación y secuenciación de los genes de inmunoglobulina se justificaron enparte ambos modelos. Hasta la fecha se han identificado en ratones y el ser humano siete medios de diversificación de anticuerpos:








Aunque no se conoce la contribución exacta de cada una de estas vías de diversificación para la diversidad total de anticuerpos, cada una contribuye de manera significativa al número inmenso de distintos anticuerpos que es capaz de generar el sistema inmunitariode los mamíferos.
Existen numerosos segmentos génicos
Un inventario de los segmentos génicos funcionales V, D y J en el DNA de la línea germinal de una persona reveló 48 VH, 23 D, 6 JH, 41 V, 5 J, 34 V y 5 J segmentos génicos. Además de estos segmentos funcionales, existen muchos pseudogenes. Debe recordarse que estas cifras proceden en gran parte de un sobresaliente estudio que secuenció el DNAde los loci de inmunoglobulina de un solo individuo. Los loci de inmunoglobulina de otras personas pueden contener cifras ligeramente distintas de tipos particulares de segmentos génicos. Aunque en el ratón las cifras se conocen con menos precisión que en el ser humano, al parecer hay alrededor de 85 segmentos génicos V y 134 VH, cuatro segmentos JH funcionales, cuatro J funcionales, tres Jfuncionales y 13 segmentos génicos DH estimados, pero sólo tressegmentos génicos V. Aunque el número de genes de la línea germinal que se encuentran en seres humanos o ratones es mucho menor que el predicho por quienes propusieron al principio el modelo de línea germinal, es claro que múltiples segmentos génicos V, D y J de la línea germinal promueven la diversidad de los sitios de unión de antígenoen los anticuerpos.
La unión combinatoria VJ y VDJ genera diversidad
La contribución de múltiples segmentos génicos de la línea germinal a la diversidad de anticuerpos es amplificada por el reordenamiento aleatorio de estos segmentos en células somáticas. Es posible calcular cómo es factible lograr tanta diversidad mediante reordenamientos génicos. En el ser humano, la capacidad de cualesquiera delos 48 segmentos génicos VH de combinarse con alguno de los 23 segmentos DH y cualesquiera de los seis segmentos JH permite obtener una considerable cifra de diversidad de genes de cadena pesada (48x23x6=
6 624 combinaciones posibles). De igual forma, los 41 segmentos génicos V combinados de modo aleatorio con los cinco segmentos J tienen el potencial de generar 205 posibles combinaciones en ellocus , en tanto que 34 segmentos génicos V y 5 J posibilitan hasta 170 combinaciones en el locus humano. Es importante reconocer que éstos son cálculos mínimos de la diversidad potencial. La flexibilidad de la unión y la adición de nucleótidos P y N, y en especial la hipermutación somática, en conjunto contribuyen enormemente a la diversidad de anticuerpos. Aunque no es posible hacer uncálculo exacto de su contribución, la mayoría de los investigadores en este campo acepta que aumentan el potencial para la diversidad de sitios de combinación de anticuerpos en el ser humano a mucho más de 1010. Ello no significa que, en cualquier momento determinado, un individuo aislado tenga un repertorio de 1010 diferentes sitios de combinación de anticuerpo. Estas cifras muy considerables...