Mecanismos No Clásicos De Herencia (Resumen)

RESUMEN DE MECANISMOS NO CLÁSICOS DE HERENCIA

Síndromes de genes contiguos (SGC)
Son un grupo de desordenes causados por anormalidades cromosomicas como deleciones y duplicaciones, en los cuales cada gen contribuye de modo independiente al fenotipo, resultando en una alteracion de la dosis genica normal, ya sea en reduccion o duplicacion de esta. Por lo general el segmento cromosomicoresponsable es pequeño (<3Mb) pero complenden multiples genes. Se han utilizado multiples terminos para referirse a estos trastornos complejos, incluyendo sindromes de microdelecion o aneurismas segmentales.
Los SGC son resultado de una dosis genica desbalanceada
Las deleciones no balanceadas provocan una perdida de material cromosomico, causando una reduccion de dosis genica, por otro lado, lasduplicaciones producen un aumento de dosis evidente. Existen varios mecanismos que producen un desbalance en la dosis genica:
1. Al ocurrir una delecion en un cromosoma por lo comun haploide, como el cromosoma X y el Y en el varon, se reduce la dosis genica. Existen varios ejemplos causados por deleciones intersticiales o terminales.
2. Las deleciones en autosomas o en un cromosoma X enmujeres causan monosomia estructural, es decir, una reduccion de 50% de la dosis genica.
3. En ciertos casos puede haber una monosomia estructural (delecion cromosomica) que se combina con una mutacion puntual del cromosoma homologo no deletado, implicando el mismo gen y originando una nulisomia funcional.
4. Los individuos con disomia uniparental pueden presentar SGC debido a una nulisomiafuncional de una region cromosomica particular
5. Despues de los rearreglos constitucionales transmitidos en las celulas germinales pueden seguir eventos somaticos secundarios como mutaciones puntuales, deleciones o perdidas cromosomicas, como en tumores cuyo defecto es la alteracion de genes supresores de tumor. La hipotesis de Knudson del “doble golpe” se presenta una mutacion inicial en unade las celulas germinales (ovulo o espermatozoide) de las que proviene el individuo, lo cual se encuentra en todas las celulas y como segundo evento ocurre una mutacion somatica localizada en el tumor, origininando una nulisomia estructural y funcional.
6. Las duplicaciones cromosomicas permiten una trisomia estructural para los genes localizados dentro de la region duplicada y, por tanto, unadisomia o trisomia funcional. Otra muestra de incremento de dosis genica lo constituye la disomia funcional de regiones especificas del cromosoma X, en este caso una region del cromosoma X es traslocada a un autosoma y de este modo no puede ser inactivada.

Las deleciones o duplicaciones implicadas en el SGC varian en su tamaño, dado que existe un gen en casi cada 30 kb en el genoma humano,estos imbalances pueden comprender desde 10 hasta 100 genes. Sin embargo, la caracterizacion molecular de la “region critica” para un SCG debe considerar no solo la identificacion de los genes localizados en la region delecionada o duplicada, sino tambien la determinacion de los genes que contribuyen al fenotipo anormal debido al efecto de dosis genica alterada y al efecto de impronta genomica.

Acontinuacion se muestran los SGC ligados al cromosoma X y autosomicos mas comunes

SGC ligados al cromosoma X
Talla baja, Condrodisplasia puctata recesiva lig al X, Retraso mental lig al X, Sulfatasa esteroidea, Sindrome de Kallman lig al X, Hipogonadismo hipergonadotropico, Albinismo ocular tipo 1, Microftalmia con defectos lineales de piel, Coroidermia, Labio-paladar hendidos, Sexo reversosensible a dosis, Hipoplasia suprarrenal congenita, Distrofia muscular de Duchenne, Enfermedad granulomatosa cronica, Retinitis pigmentosa tipo 3.
SGC originados en autosomas
Sd. De Langer-Giedion del(8q24.1) sindrome tricorrinofalange, exostosis multiple, rasgos dismorficos.
Sd. De Miller-Diker, del(17p13.3) Lissencephala (agiria, paquigiria), retraso mental profundo, rasgos dismorficos
Sd....