Medicina

Fibrinólisis y regulación de la hemostasia
Inhibidores de la coagulación
La coagulación es un proceso de gran importancia para la hemostasia y la posterior cicatrización de los vasos lesionados. Sin embargo, es crucial que la actividad de las cascadas enzimáticas con varias asas de retroalimentación positiva que se ponen en marcha para producir las redes de fibrina permanezca limitada espacialy temporalmente en la región lesionada, en lugar de propagarse por vasos intactos. Un mecanismo propuesto para la restricción de la coagulación es la existencia de umbrales de activación de las reacciones limitantes y retroalimentadas positivamente. Por debajo de estos umbrales el proceso se detendría. La coagulación solamente se produciría si los acontecimientos iniciales de activación adquierensuficiente magnitud como para superar el umbral. Adicionalmente, existen varios procesos y factores que inhiben activamente la coagulación. Los más importantes son tres (Fig. 14). El primero es la inhibición de la vía extrínseca por el TFPI (Tissue Factor Protein Inhibitor). El segundo es la inhibición de la trombina y otras proteasas por las antitrombinas. El tercero es el sistema constituido porla trombomodulina y la proteína C.

Inhibición de la vía extrínseca
El TFPI es una proteína presente en la superficie del endotelio, donde forma complejos con glicosaminoglicanos. El TFPI también circula en el plasma en forma inactiva, unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLP). Finalmente, los gránulos α de las plaquetas también contienen TFPI. En la superficie de las células donde seforma el heterodímero factor tisular-VIIa, el TFPI se une a éste en presencia de factor Fig. 14: Principales inhibidores de la coagulación Xa, formando un complejo cuaternario. El (recuadrados). Las flechas continuas indican activación TFPI tiene centros reactivos que ocupan las y las flechas con guiones indican inhibición. regiones catalíticas de los factores VIIa y Xa. Estos centros reactivoscontienen lisina y arginina (aminoácidos básicos) y actúan como pseudos-sustratos, pues su estructura rígida impide la proteólisis. Esto suprime la actividad catalítica de los factores VIIa y Xa en forma permanente, pues el complejo es estable una vez formado (Fig. 15).

Antitrombinas
Las antitrombinas, también llamadas serpinas (Serine-Protease Inhibitors) son proteínas que inhiben las proteasasinvolucradas en la coagulación. La más importante es la antitrombina III, en adelante llamada simplemente antitrombina. Debe notarse que esta serpina no solamente inhibe la trombina, sino también los factores Xa, XIa y IXa. Se une a la trombina por medio de un centro activo que, a diferencia del TFPI, no es rígido. La trombina escinde un enlace peptídico de la antitrombina (Arg393-Ser-394). Durantela reacción se establece un complejo intermedio trombina-antitrombina unido covalentemente. En otras reacciones catalizadas por la trombina, luego de la proteólisis el complejo se disocia. No obstante, la antitrombina permanece firmemente unida a la trombina y la inhibe de manera irreversible. Se cree que un mecanismo similar es responsable la inhibición de otras proteasas de serina (IXa, Xa yXIa).

Fig. 12-15: El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) se liga irreversiblemente a los factores VIIa y Xa unidos al factor tisular.

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Por sí sola, la antitrombina es un inhibidor relativamente débil de la trombina. Su potencia es aumentada en gran medida por la presencia de glicosaminoglicanos, como el heparán sulfato. La antitrombina se une con gran afinidad a una secuenciapentasacárida de la heparina. La unión a la heparina produce un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria. Además, la heparina también se une a la trombina, de modo que una misma molécula de heparina liga antitrombina y trombina, facilitando el acercamiento de ambas moléculas necesario para la inactivación de la trombina (Fig. 16). Una vez formado de esta manera, el complejo...