Medico

MESA REDONDA

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)
10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.163

¿DE LA CLÍNICA AL GEN, O DEL GEN A LA CLÍNICA?

Síndrome de Noonan
Atilano Carcavilla, Jose L. Santomé, Liliana Galbis, Begoña Ezquieta
Laboratorio Diagnóstico Molecular . Servicio de Bioquímica. Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Instituto de Investigación SanitariaGregorio Marañón. Madrid.

Introducción
El síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético de herencia autosómica dominante relativamente frecuente. Clásicamente se ha descrito como la
asociación de talla baja, dismorfias craneofaciales
(fundamentalmente hipertelorismo, inclinación hacia debajo de las hendiduras palpebrales, ptosis
palpebral, pabellones auriculares rotados y de
implantaciónbaja, hélix grueso), cardiopatía congénita (característicamente estenosis pulmonar
valvular (EP) y miocardiopatía hipertrófica (MCH)),
malformaciones torácicas (pectus excavatum/carinatum, tórax amplio) y criptorquidia en los varones.
En la última década los avances en genética molecular del SN impulsados por el descubrimiento del
primer gen 1 han revolucionado el panorama de estaenfermedad. La progresiva descripción de genes implicados en esta y otras enfermedades clínicamente
solapantes como la neurofibromatosis tipo 1 o el síndrome de Costello ha conducido a incluir al SN en un
espectro más amplio de enfermedades denominado
“Familia de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos” que describimos más adelante.
En los últimos 7 años nuestro grupo ha realizado
un estudio genéticomolecular a más de 900 pacientes con sospecha de SN u otras entidades relacionadas 2. En el presente Capítulo presentamos
los datos obtenidos de dicho estudio publicados
recientemente, la valoración de formas familiares, y
los resultados de un estudio de correlación genotipo-fenotipo en un subgrupo de 105 pacientes con
descripción clínica completa.
Por último, describimos algunos avancessobre el
diagnóstico prenatal de SN así como detalles del consejo genético.

Breve historia de los hallazgos genéticos en el síndrome de Noonan y relacionados
En 1968, Jacqueline Noonan describió por primera
vez una serie de 19 pacientes con las características propias del SN 3. Probablemente no era la primera descripción de pacientes con SN, pero sí se
trataba de la primera serie en la quehabía pacientes de ambos sexos, había casos familiares, y el
cariotipo era normal en todos. Antes de que se supiera que el síndrome de Turner se debía a una anomalía de los cromosomas sexuales, Flavell introdujo
el término “Turner de los varones” para designar a
estos pacientes, lo que condujo a una considerable
confusión que aún colea en nuestros días. Cuando los estudios citogenéticos comenzarona estar
disponibles de forma generalizada, algunos de los
pacientes previamente etiquetados de síndrome de
Turner fueron reconocidos como pacientes con SN.
Sin embargo, los estudios encaminados a encontrar anomalías cromosómicas en los pacientes con
SN resultaron infructuosos pese al vigor con que se
emprendieron.
No fue hasta la década de los 90 que se comenzó
a acotar una zona delgenoma que podría estar involucrada en la etiopatogenia del síndrome. La mayoría de familias descritas sugerían una forma de
herencia autosómica dominante, y se había podido
demostrar que no era un trastorno alélico de la neurofibromatosis tipo 1, con la que compartía múltiples características. El abordaje inicial consistió en
realizar estudios de ligamiento genético en familias
con el síndrome,con lo que se consiguió identificar
varios marcadores en una zona del brazo largo del
cromosoma 12 que se denominó NS1. Ya entonces,
los estudios de ligamiento permitieron documentar
que el SN era genéticamente heterogéneo4. Estudios posteriores permitieron refinar el locus NS1 a
una longitud de 5 cm, y a partir de ese momento se

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Atilano Carcavilla, Jose L Santomé, Liliana Galbis,...