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Módulo 1 - Fisiopatología de la diabetes tipo 2: conceptos actuales y su implicación en el tratamiento
I. Introducción  

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma más frecuente de diabetes en los seres humanos. Se considera que es el resultado de una combinación de factores que alteran la función secretora de la célula b así como la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina(Fig. 1). Pese a la importancia de la resistencia a la insulina como fase de inicio de la aparición de la diabetes, la evidencia científica de los últimos años demuestra cada vez más el papel central de la disfunción de la célula b en la aparición y avance de la diabetes. Reducir la masa de células productoras de insulina así como hallar mecanismos causales es un reto para la investigación actual.Los estudios en islotes pancreáticos procedentes de pacientes diabéticos demuestran cambios cuantitativos y cualitativos en los defectos en la secreción de insulina como respuesta a la glucosa y otros secretagogos. Cada vez hay más investigaciones acerca del impacto del genotipo sobre la supervivencia de la célula b. Los factores adquiridos o ambientales, la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y lasfibras de amiloide cumplen una función esencial en la supervivencia y función de la célula b. Incluso las nuevas intervenciones terapéuticas en el futuro ayudarían a mejorar la función pancreática y retrasar la pérdida de la masa celular b. En este módulo resumiremos los aspectos genéticos y moleculares de interés para conocer la patogenia de la diabetes, con especial atención en la disfunción dela célula b y la implicación del tejido adiposo en la relación existente entre diabetes y obesidad.
II. Disfunción de la célula β en la diabetes tipo 2  
Aunque es frecuente que la obesidad conduzca a la resistencia a la insulina, sólo en una parte de los pacientes con obesidad y resistencia a la insulina aparece diabetes tipo 2. Tanto en modelos animales como en humanos, el factordesencadenante es la disfunción de la célula b, que supone un descenso de la masa celular b y un deterioro en sus funciones, como la secreción de insulina estimulada por glucosa.
En todos los mamíferos, incluidos los humanos, la secreción de insulina posprandial está controlada por señales nutricionales y hormonales, aunque el regulador más importante es la glucosa. Otros secretagogos, como los ácidosgrasos libres, los aminoácidos o la incretina péptido tipo 1 similar al glucagón (en inglés, GLP-1) actúan como potenciadores, requiriendo un umbral de estimulación de los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo, antes de que sus efectos se desencadenen. Entender la naturaleza de todas las señales derivadas de la glucosa para la secreción de insulina (los desencadenantes y los potenciadores) esesencial para conocer mejor la disfunción de la célula b en la diabetes y para desarrollar nuevos tratamientos farmacológicos que la corrijan.
Susceptibilidad genética para el fallo de la célula b
Los antecedentes genéticos permiten determinar una susceptibilidad de las células b para descompensarse y favorecer la aparición de la diabetes tipo 2. Este fenómeno se ha demostrado en modelos conratones. En humanos, diversas formas de aparición de diabetes adulta en la población juvenil (en inglés, MODY) suelen considerarse una subclase de la diabetes tipo 2. Se trata de enfermedades monogénicas que implican mutaciones en genes que expresan importantes factores de transcripción de la célula b; de proteínas metabólicas reguladoras, como el factor nuclear hepático 4 alfa (en inglés,HNF4-alfa), que produce MODY tipo 1 (MODY-1); del gen de la enzima glucocinasa (MODY-2), y de los genes involucrados en el desarrollo pancreático HOX-1 y PDX1 (MODY-4). Estas enfermedades se caracterizan por un desajuste de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa y por la aparición de diabetes a una edad temprana, pero sólo representan 1-2% de la población mundial con diabetes tipo 2. Se...