Metabolismo De Xenobioticos

.

El metabolismo de Xenobióticos
por los Organismos.
Reacciones de Fase I y de Fase II.

Teresa Donato
Centro de Investigación, Hospital La Fe

Xenobióticos y reacciones de biotransformación
Reacciones de Fase I
Reacciones de Fase II
Regulación del metabolismo de xenobióticos.
Influencia de factores exógenos y endógenos.
Inducción e inhibición.
Consecuencias clínicas.
Métodos deestudio del metabolismo de xenobióticos

1

Xenobióticos
Xenobióticos

Xenobióticos: Características químicas
Xenobióticos: Características químicas
• cadenas alquílicas • anillos aromáticos • halógenos
saturadas, insaturadas

Lipofílicos
• atraviesan con facilidad las membranas biológicas
• son excretados a baja velocidad
• se acumulan en compartimentos hidrofóbicos

2

Losxenobióticos en el organismo...
Los xenobióticos en el organismo...
acceden con relativa facilidad y son difícilmente
excretables
tienden a acumularse aumentado el riego de toxicidad

su eliminación requiere una transformación previa
en metabolitos más hidrosolubles y fácilmente
excretables

Las reacciones de biotransformación o
metabolización de xenobióticos...

...son los procesosenzimáticos a los que se ven
sometidos los xenobióticos en el organismo
tendentes, en general, a su eliminación y
neutralización

3

Reacciones de biotransformación
Reacciones de biotransformación
FASE 1
Oxidaciones, reducciones o hidrólisis que
convierten los xenobióticos en metabolitos más
polares.

FASE 2
Conjugación de los xenobióticos, o sus
metabolitos, con moléculas endógenaspolares.

Reacciones de biotransformación
Reacciones de biotransformación
xenobiótico
Fase I
metabolito
polar
Fase II
conjugado
EXCRECIÓN

4

Los enzimas de biotransformación...
Los enzimas de biotransformación...

metabolizan compuestos químicos diferentes
tienen baja especificidad de sustrato
son inducibles por xenobióticos

Fase I del metabolismo de xenobióticos
Fase Idel metabolismo de xenobióticos
Oxidación

Citocromo P-450
Flavin monooxigenasa
Alcohol deshidrogenasa
Aldehido deshidrogenasa
Xantina oxidasa

Reducción
Hidrólisis
Hidratación
Isomerización

Citocromo P-450
Esterasas
Epóxido hidratasa
Isomerasas

5

Metabolización de xenobióticos
Metabolización de xenobióticos

intestino

piel pulmón
riñón

reducción hidrólisisperoxidación
FMNoxidación

P450

Hígado

Tejidos de metabolización

Enzimas de fase I

Componentes del sitema citocromo P-450
Componentes del sistema citocromo P-450
Componentes del sitema citocromo P-450
NADPH

ee-

Citocromo
P450
reductasa

Fe

FMN

Citoplasma

FAD

P450

Citocromo
b5

Retículo endoplásmico

RH + O2 + NADPH+ H+

ROH + H2O + NADP+

6Reacciones de oxidación
Reacciones de oxidación
monooxigenasa

RH + NADPH + O2 + H+

ROH + NADP+ + H2O

oxidasa

NADPH + O2 +

H+

NADP+ + H2O2

peroxidasa
RH + LOOH
ROH + LOH

Mecanismo de catálisis
Mecanismo de catálisis
Substrato H

OH Substrato
Fe3+
P450

Substrato H

Fe3+

Fe3+

P450

OH Substrato

P450

H Substrato FeO3+

e-

Substrato H

Fe2+
P450P450

H2O
H Substrato
H+

FeOOH
P450

Substrato H

H+ e -

O2

Fe2+ O2
P450

7

Enzimas P450 en el hombre
Enzimas P450 en el hombre
Familias
1

2

3

4

5

7

8

11

17

19

21

24

27

Subfamilias
1A1 1B1

1A2

3A4
3A5
3A7 4A11 4B1 4F2
4F3
3A43 4A20

21A2
11A1

11B1
11B2

2A6 2B6 2C8 2D6 2E1 2F1 2J2 2R1 2S1 2U1 2W1
2A7
2C92A13
2C10
2C18
2C19

Enzimas P450 en el hombre
Enzimas P450 en el hombre

CYP3A4

CYP1A2

CYP3A4

CYP1A2
CYP2A6
CYPC9

CYP2A6
CYP2B6

CYP2C19
CYP2E1 CYP2D6

CYP2Cs

Abundancia relativa
en hígado

CYP2E1

CYP2D6

Metabolismo
de fármacos

8

Enzimas de Fase II
Enzimas de Fase II
Enzima

Sustrato endógeno

UDP-glucuroniltransferasa

UDP-glucurónico...