Metabolismo del citocromo

Metabolismo del citocromo
El Citocromo P4502C9 (CYP2C9) es una enzima polimórfica relacionada con el metabolismo, de aproximadamente el 16% de los medicamentos de uso habitual en la práctica médica, tales como: anticoagulantes e hipoglicemiantes orales y antiinflamatorios no esteroideos.
A principios del siglo XX, A. Garrod postuló que las fuertes reacciones adversas observadas en algunosindividuos tras la ingesta de ciertos fármacos o alimentos se debían a distintos procesos bioquímicos que estaban determinados genéticamente. En los años 50 esta teoría se confirmó con la demostración de que la hemólisis que padecían algunas personas tras la administración de primaquina o la ingestión de habas era debida a la deficiencia heredada de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa. A partir de lasegunda mitad del siglo XX se estudia la variabilidad de la actividad enzimática de las isoenzimas del citocromo P-450 y su relación con la eficacia de los medicamentos. El Citocromo P450 (CYP) es una familia de hemotialoproteínas encargadas del metabolismo, de gran cantidad de xenobióticos y sustancias endógenas. Hasta la actualidad se han descrito aproximadamente 57 isoformas de estas enzimas, delas cuales la isoenzima CYP2C9 adquiere gran relevancia debido a que es polimórfica, representando aproximadamente del 17-20% del contenido del citocromo en el hígado humano y está relacionada con el metabolismo de aproximadamente el 16% de los medicamentos de uso habitual en la práctica médica diaria tales como: anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales y antiinflamatorios no esteroideos(aines), algunos de los cuales tienen un estrecho rango terapéutico.
La mayoría de los fármacos son efectivos en sólo un 25 a un 60% de los pacientes, por lo que la existencia de variaciones individuales en la respuesta a drogas constituye un principio básico en la elección del fármaco a emplear y la dosis a prescribir en una situación clínica determinada. Tal variabilidad en la respuesta a lasmismas dosis entre los pacientes, es multifactorial e incluye el medio ambiente, la edad, la genética y los determinantes de las enfermedades que afectan la farmacocinética o farmacodinamia de una sustancia en particular, aunque los de mayor influencia son los de causa genética a los que se atribuye aproximadamente del 60-80% de esta variabilidad, por tanto identificar a los sujetos de riesgo evitaríala ineficacia de los medicamentos así como minimizaría los efectos colaterales. La warfarina es un anticoagulante oral de la familia de los dicumarínicos que se introdujo en la clínica desde los años 50, y constituye el prototipo de este tipo de fármacos.
Los estudios farmacogenéticos incluyen la determinación del genotipo a partir de diferentes técnicas, así como la determinación del fenotipo,para lo cual se emplea una droga de prueba administrada en dosis única, cuya principal vía metabólica sea la isoenzima en estudio, y se realizan determinaciones analíticas de la concentración de la droga y sus metabolitos en fluidos como orina, sangre, y otros. Asimismo, tales investigaciones permiten clasificar a los individuos según su capacidad metabólica, genéticamente determinada enmetabolizadores rápidos (normales) y lentos. Aunque el análisis del genotipo permite generalizar criterios en las poblaciones estudiadas, los estudios fenotípicos permiten caracterizar la capacidad metabólica del individuo en un momento dado con lo que se optimiza la terapéutica farmacológica y se previene la aparición de reacciones adversas.

Polimorfismo genético
El citocromo CYP450 2C9 (CYP2C9) esel principal enzima responsable del metabolismo hepático de los anticoagulantes orales como el acenocumarol (Sintrom). Se ha demostrado una gran variedad polimórfica de este gen asociada con variaciones en los niveles de actividad enzimática. En humanos se han descrito tres variantes alélicas principales: CYP2C9*1 correspondiente al alelo wild type con una actividad enzimática del 100%,...