Metabolismo Del Colesterol Y Las Lipoproteínas

CURSO 08-09 TEMA 24. Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas. Fases y reacciones de la síntesis de colesterol. Entrada del colesterol a las células mediante endocitosis mediada por receptor. Regulación del contenido de colesterol celular. Transformación del colesterol en sales biliares. Principales reacciones de la síntesis de hormonas esteroides. Las lipoproteínas como sistema detransporte de lípidos. Principales lipoproteínas plasmáticas. Función de las principales apolipoproteínas. Lipasas, receptores y transportadores de lípidos. Transporte entre tejidos. Alteraciones del transporte: dislipidemias.

BIOQUÍMICA-1º de Medicina Dpto. Biología Molecular José C Rodríguez Rey

FUENTES Y DESTINO DEL COLESTEROL CORPORAL

Dieta COLESTEROL TOTAL (1,4 g/kilo)

Pérdidas por piel o tractogastrointestinal

Síntesis Endógena

Transformado en sales biliares

Crecimiento

EL COLESTEROL ES UNA MOLECULA DERIVADA DEL ISOPRENO

ISOPRENO ACETATO

COLESTEROL

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

FASES DE LA SINTESIS DE COLESTEROL

ACETATO

MEVALONATO

1. Formación de ISOPRENOS activados

2. Condensación de ISOPRENOS

ISOPRENO ACTIVADO

COLESTEROL ESCUALENO
DeNelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

LA SÍNTESIS DE MEVALONATO ES LA ETAPA LIMITANTE DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL
O O

CH3 – C - SCoA

CoA-SH

O

O

CH3 – C - SCoA
Acetil CoA O O O TIOLASA

CH3 – C – CH2 - C - SCoA
Acetoacetil CoA

CH3 – C - SCoA

CoA-SH
-O 2C

OH

O

CH3 – C – CH2 - C - SCoA
Acetoacetil CoA HMG CoA SINTASA

– CH2- C – CH2 - C - SCoA CH3
HMG CoA

2 NADP+

OH
-O2C

O

2NADPH + 2H+

CoA-SH
-O 2C

OH – CH2- C – CH2 – CH2OH CH3
Mevalonato

– CH2- C – CH2 - C - SCoA CH3
HMG CoA

HMG CoA REDUCTASA

Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos

2 Acetil CoA

Tiolasa Acetoacetil CoA HMG CoA sintasa β hidroxi β metilglutaril CoA

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

FORMACIÓN DE ISOPRENOS ACTIVADOS

Mevalonato

5-fosfomevalonato

5pirofosfomevalonato

3 fosfo 5 pirofosfomevalonato

ISOPRENOS ACTIVADOS

3 isopentenil pirofosfato

Dimetil-alilpirofosfato
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

CONDENSACIONES CABEZA –COLA DAN LUGAR A UNA MOLECULA DE 15 ATOMOS DE CARBONO
Dimetil alil pirofosfato (5C) Isopentenil pirofosfato (5C)

1

2 Condensación cabeza-cola PRENIL TRANSFERASA (eliminación de pirofosfato)Geranil pirofosfato (10 C) 2 1 Condensación cabeza-cola PRENIL TRANSFERASA (eliminación de pirofosfato)

Farnesil pirofosfato (15 C)
3 2 1

SINTESIS DE ESCUALENO POR CONDENSACION DE DOS FARNESIL PIROFOSFATO

Farnesil pirofosfato (15C)

Farnesil pirofosfato (15C) ESCUALENO SINTASA
CONDENSACIÓN CABEZA-CABEZA

1

2 3 2 1 3

ESCUALENO
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

LASCÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL

LDL
Esteres de colesterol VESICULAS RECUBIERTAS CON CLATRINA

ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTOR RECICLAJE DEL RECEPTOR

NUEVA SINTESIS

RE Colesterol

ENDOSOMAS LISOSOMAS

Est Col

A Grasos

Aminoácidos

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

REGULACION DELA SINTESIS DE COLESTEROL
HMGCoA
HMGCoA Reductasa

1. Modificación covalente

Insulina Glucagón Esteroles

Mevalonato 2. Degradación
del enzima (se activa por esteroles) 3. Síntesis del enzima (SREBP) Se activa al disminuir el nivel de colesterol

Colesterol intracelular
Receptor de LDL

Colesterol en LDL (extracelular)

La Proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP) se liberacon niveles bajos de colesterol regula la expresión de los genes que tienen un elemento de respuesta a esteroles (SER) en su promotor

Al núcleo y activación de genes con SRE

Sitio de proteolisis 2 (oculto por la membrana cuando esta es rica en colesterol)

Disminución del colesterol de la membrana. Migración a Golgi Proteolisis en el sitio 2 (proteasa específica) El SREBP va al núcleo y...