mitocondria en la apoptosis

ABSTRACTO
La mitocondria mucho tiempo se ha conocido tanto como unos motores químicos y como vías biosintéticas compartimento celular de vivienda diferente. Sin embargo, los estudios sobre la función de las mitocondrias en la muerte celular apoptótica han revelado una versatilidad y la complejidad de estos orgánulos previamente insospechada. Los mecanismos propuestos para la participaciónmitocondrial de la muerte celular son diversos y muy controvertidos. En un modelo, las mitocondrias son vistas como depósitos pasivos que se pueden realizar a filtrarse proteínas citotóxicas. En otros casos, sin embargo, algunos aspectos más o menos conocidos de la fisiología mitocondrial, tales como la fosforilación oxidativa, la generación de radicales de oxígeno, reordenamientos dinámicasmorfológicas, la sobrecarga de calcio, y la transición de permeabilidad, se propone desempeñar un papel crucial. En esta revisión, se examinan algunos mecanismos prometedores que han ido ganando atención recientemente.

INTRODUCCIÓN
Después de los primeros informes de conexión con las mitocondrias de apoptosis la muerte celular Marchetti et al. 1996a, Newmeyer et al. 1994, Petit et al. 1995 y Zamzami etal. 1995, era natural preguntarse si las funciones de soporte de vida de las mitocondrias estaban vinculados de alguna manera a la muerte actividad promotora. La evidencia preliminar mostró que las células en cultivo cuyo orgánulos carecía de ADN mitocondrial y por lo tanto eran deficientes en respiración sin embargo, podría someterse a apoptosis normal de Jacobson et al. 1993 y Marchetti et al.1996b. Esto sugirió que la fisiología mitocondrial puede no jugar un papel importante en la muerte celular apoptótica, al menos en células cultivadas.
De hecho, los descubrimientos iniciales sugieren que las funciones pro-muerte y pro-supervivencia de las mitocondrias son muy diferentes. En particular, se observó que en la apoptosis, las proteínas de las mitocondrias de liberación, tales comocitocromo c (Liu et al., 1996) y AIF (Susin et al., 1999), que muestran actividad citotóxica críptico después de escapar desde el espacio intermembrana mitocondrial en el citoplasma (Figura 1). Otros tales proteínas, incluyendo Smac / DIABLO, G Endo, y Htra2/Omi, se identificaron más tarde (revisado por Green y Evan, 2002). Como ilustra claramente el citocromo c, estas proteínas pueden tener funcionesen la muerte celular que no están relacionadas con su acción normal, si se conoce, dentro de las mitocondrias. Se demostró además que la antiapoptótico Bcl-2 de proteínas, que ya era conocido que se encuentra en las membranas mitocondriales y ER, podría bloquear la apoptosis mediante la inhibición de la liberación de citocromo c y otras proteínas del espacio intermembrana Kluck et al. 1997 y Yanget al. 1997.


Estas primeras observaciones sugieren una explicación simple y transparente para la participación mitocondrial de la muerte celular. Sin embargo, la complejidad de la función mitocondrial normal puede ser un indicio de que el papel de las mitocondrias en la apoptosis podría ser igualmente complicado. De hecho, en los últimos años, múltiples mecanismos se han propuesto paraexplicar la función mitocondrial en la muerte celular (Figura 2). Algunos de estos implican aspectos de la fisiología mitocondrial (ver más abajo), tales como la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), la apertura de la transición de permeabilidad (PT) de los poros, la respiración Chandra et al. 2002 y McClintock et al. 2002, o de la ATP sintasa (Shchepina et al., 2002), para dar sólo unospocos ejemplos. Por otra parte, la evidencia creciente también soporta la vista simple de las mitocondrias como estructuras pasivas, actúa sobre las proteínas que permeabilizar la membrana externa para liberar proteínas apoptogénicos.


Un reto al que nos enfrentamos es determinar cuál de estos mecanismos propuestos se emplean diversos en contextos celulares, teniendo en cuenta que en algunos...