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Belgrano integró la Primera Junta que dirigió el gobierno desde entonces. Se le encargó la dirección del Ejército del Norte, y aunque fue derrotado por las fuerzas realistas, sentó las bases dela declaración de independencia paraguaya de 1811. En 1812 creó la bandera de Argentina en las cercanías de la ciudad de Rosario, y dirigió el éxodo jujeño, tras lo cual se impuso a losespañoles en las batallas de Tucumán y Salta. Tuvo gran influencia en el Congreso de Tucumán y propuso la idea de establecer una monarquía constitucional dirigida por un noble Inca, pero no logró apoyo.La educación fue una de sus principales preocupaciones: para ello elaboró durante su estadía en España un plan de acción con avanzadas ideas sobre la misma.
Belgrano no tenía, como él mismolo ha dicho, grandes conocimientos militares, pero poseía un juicio recto, una honradez a toda prueba, un patriotismo puro y desinteresado, el más exquisito amor al orden, un entusiasmo decididopor la disciplina y un valor moral que jamás se ha desmentido.
General José María Paz
General sin las dotes del genio militar, hombre de estado sin fisonomía acentuada...Sus virtudes fueron laresignación y la esperanza, la honradez del propósito y el trabajo desinteresado.

Su muerte :
Llegó a Buenos Aires en plena "anarquía del año veinte", ya seriamente enfermo de hidropesía.Esta misma enfermedad lo llevó a la muerte, el 20 de junio de 1820.
En el lecho de muerte fue examinado por un médico que lo atendió en su casa, al no poder pagarle por sus servicios, pues enese momento estaba sumido en la pobreza, quiso darle un reloj como pago, ante la negativa del galeno a cobrarle, Belgrano tomó su mano y puso el reloj dentro de ella, agradeciéndole por susservicios.
Murió en la pobreza, a pesar de que su familia había sido una de las más acaudaladas del Río de La Plata antes de que Manuel Belgrano se comprometiera con la causa de la independencia.