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Biología
Cell cycle control as a promising target in melanoma.
PURPOSE OF REVIEW:
This review highlights recent clinical developments in the therapeutic targeting of cell cycle control in melanoma with cyclin-dependent kinase inhibitors, checkpoint kinases, MDM2, MDM4 and p53 inhibitors.
RECENT FINDINGS:
The high prevalence of activating genetic aberrations along the p16:cyclinD-CDK4/6:RBpathway in melanoma and increasing evidence that alterations in this pathway are linked to melanomagenesis, make targeting the p16:cyclinD-CDK4/6:RB pathway in melanoma logical and highly attractive. The presence of elevated CDK4 activity appears to correlate with greater CDK4/6 inhibitor therapeutic activity, whereas the loss of RB1 has been linked to CDK inhibitor resistance. Other novelcompounds targeting cell cycle control via reactivating wild-type p53 and checkpoint kinases are also currently under investigation in melanoma.
SUMMARY:
Cell cycle control is a promising target in the management of melanoma with early data reporting therapeutic benefit with cyclin-dependent kinase inhibitors, MDM2, and p53 reactivation compounds. Many of these drugs have entered phase I and IIclinical trial development. Preliminary data from these studies are discussed in this review along with future treatment strategies for maximizing treatment outcomes in advanced melanoma.
Cell cycle control as a promising target in melanoma.
Control del ciclo celular como un objetivo prometedor en el melanoma.
Propósito De Revisión:
Esta revisión destaca los últimos avances clínicos en laorientación terapéutica de control del ciclo celular en el melanoma con inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas, quinasas de punto de control, MDM2, MDM4 e inhibidores de p53.
Hallazgos recientes:
La alta prevalencia de la activación de las aberraciones genéticas a lo largo de la p16: cyclinD-CDK4 / 6: vía presupuesto ordinario en el melanoma y cada vez más pruebas de que las alteraciones enesta vía están vinculados a melanomagenesis, hacen focalización del p16: cyclinD-CDK4 / 6: vía presupuesto ordinario en el melanoma lógica y altamente atractivo. La presencia de la actividad de CDK4 elevado parece correlacionarse con una mayor CDK4 / 6 inhibidor de la actividad terapéutica, mientras que la pérdida de RB1 se ha relacionado con resistencia a inhibidores de CDK. Otros compuestosnuevos dirigidos control del ciclo celular a través de la reactivación de p53 de tipo salvaje y las quinasas de punto de control son también actualmente bajo investigación en melanoma.
Resumen:
El control del ciclo celular es un objetivo prometedor en el tratamiento de melanoma con los primeros datos de informes beneficio terapéutico con inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, MDM2, ycompuestos de reactivación de p53. Muchos de estos medicamentos han entrado en fase I y II de desarrollo de ensayos clínicos. Los datos preliminares de estos estudios se discuten en esta revisión junto con estrategias de tratamiento futuras para maximizar los resultados del tratamiento en el melanoma avanzado.
Immune Reconstitution/Immunocompetence in Recipients of Kidney Plus HematopoieticStem/Facilitating Cell Transplants.
Nineteen subjects have more than 18 months follow-up in a phase IIb tolerance protocol in HLA-mismatched recipients of living donor kidney plus facilitating cell enriched hematopoietic stem cell allografts (FCRx). Reduced intensity conditioning preceded a kidney allograft, followed the next day by FCRx. Twelve have achieved stable donor chimerism and have beensuccessfully taken off immunosuppression (IS). We prospectively evaluated immune reconstitution and immunocompetence. Return of CD4 and CD8 T central and effector memory cell populations was rapid. T-cell receptor (TCR) Excision Circle analysis showed a significant proportion of chimeric cells produced were being produced de novo. The TCR repertoires posttransplant in chimeric subjects were nearly as...