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Miles Upshur, un periodista independiente, recibe una información exclusiva de una fuente anónima sobre el manicomio de Mount Massive, el hospital psiquiátrico de propiedad y operado por lacorporación Murkoff. Tras entrar al asilo se encuentra con los cuerpos del personal esparcidos por los pasillos, y los presos escapados, conocidos ahora como "Los variantes". Progresando a través de losdormitorios superiores, se encuentra con un oficial de SWAT empalado, quien en sus últimos momentos le dice al periodista que debe salir del manicomio mientras pueda.
Al salir de los dormitorios, Upshur esatacado por un poderoso recluso llamado Chris Walker, quien lo arroja por una ventana, cayendo al Hall del manicomio. Una vez recuperada la consciencia, se encuentra con el "Padre" Martín, un presoque cree que él es un sacerdote. Martín le dice a Upshur que fue enviado por Dios para ser testigo de su culto y tiene que quedarse en el manicomio. Upshur comienza su intento de encontrar una manera desalir del edificio, evitando al mismo tiempo los ataques de Walker y los otros presos. Sin embargo, en su intento de desbloquear las puertas principales de control de seguridad, es emboscado y sedadopor Martín, que de nuevo indica que él debe permanecer en el manicomio y ser testigo de los acontecimientos. Martín le muestra imágenes de las fuerzas de seguridad del manicomio que se sacrifican poruna misteriosa entidad, aparentemente sobrenatural conocida como Walrider antes de transportar a un Upshur, ahora inconsciente, a las celdas del asilo. Upshur se ve obligado a encontrar un caminohacia arriba a través de las alcantarillas. Después de encontrarse con un par de internos, los gemelos, que expresan el deseo de matar y comérselo. Sin embargo, el dúo se abstiene de atacar por elmomento, pues Martín les ha pedido que no dañen al periodista. Upshur hace su camino a través de las alcantarillas, evitando los ataques de los reclusos hostiles, llegando finalmente a las duchas del...