nuevas terapias mendelianas.

Avances en el tratamiento de los trastornos genéticos se deriva de información sobre sus causas y se ha centrado en la limitación nutricional de un sustrato, la purga de un metabolito tóxico, o expresión compensatorio de una pro-teína cuyo def iciency causa la enfermedad, a través de la entrega de genes.En esta revisión, me enfoco en las estrategias terapéuticas que se aprovechan de unacomprensión precisa de la patogénesis de una enfermedad mendeliana, dando ejemplos que ilustran las fortalezas y limitaciones de cada enfoque, como wel l como t él olla ent i al para broadeni ng s apl ICAT ión tot t ratamiento de los trastornos más comunes.
Articulo de revisón
MEDICINA GENÓMICA
W. Gregory Feero, MD, Ph.D., y Alan E. Guttmacher, MD, Editores
Nuevos Enfoques Terapéuticos trastornosmendelianos
Harry C. Dietz, MD
REEMPLAZO DE PRODUCTOS gen deficiente
La introducción de material genético (con el uso de la terapia génica) para compensar una deficiencia tiene tanto atractivo intuitivo y obstáculos evidentes - incluyendo la entrega, el logro de expresión sostenida, la evitación de un inmunológica perjudicial o respuesta a base de tejido, y el potencial para inducir secundariaenfermedad basada en la interrupción de genes en el sitio de inserción de ADN que surge después de los vectores se integran. Estos te-mas se han discutido ampliamente en la literatura y no ser un foco de esta revisión.Informes recientes de enfermedades tratadas a través de la sustitución de los productos de los genes deficientes con éxito evidente incluyen inmunodeficiencia combinada severa causadapor una deficiencia de adenosina deaminasa 1-3 y amaurosis congénita de Leber causada por mutaciones en el pigmento de la retina en proteínas epitelio específico gen codificante de 65 kD ( RPE65). 4
El concepto de la administración sistémica de una deficiencia de la enzima para rescatar la función celular en pacientes con enfermedades de depósito lisosomal deriva de células de la culturaexperimentos tempranos de Neufeld y su grupo. 5 Estos investigadores encontraron que el co-cultivo de pares de fibroblastos de pacientes con diferentes formas de mucopolisacaridosis (es decir, formas causadas por mutaciones que afectan a diferentes enzimas lisosomales) resultaron en la corrección de ambos defectos metabólicos a nivel celular (un evento llamado comple-ción).Los mediadores secretados decomplementación fueron de hecho los "deficientes" en-enzimas, cada uno ocupado por los fibroblastos con la deficiencia y transportados a liso-somas.
Los primeros intentos de la terapia de sustitución enzimática (ERT) para el almacenamiento lisosomal trastornos en vivo resultaron en resultados variables y poco decepcionantes.Insights vinieron de la confluencia de la biología básica y, en, lainvestigación médica paralelo. Mucolipidosis tipo II (también conocida como enfermedad de células inclusión) - - Mientras que un tipo recién descrito de mucolipidosis ing estudiar-Hickman y Neufeld 6 trataron de conciliar las observaciones hechas sobre la base de los cultivos de células obtenidas de pacientes.Múltiples hidrolasas lisosomales acumulan en el medio de cultivo y, a pesar de su abundancia, no secomplementan otros estados de enfermedad.La hipótesis predominante era que el defecto estaba relacionado con una enzima que modifica múltiples hidrolasas lisosomales, lo que les permite vuelven a entrar en las células.Esta hipótesis resultó ser verdadera: N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa ácido mod-ifies hidrolasas a través de la adición de residuos de fosfato phomannosyl, que sirven comomarcadores "reconoci-miento" tanto para la absorción y el transporte de las hidrolasas a lisosomas - eventos MEDIAT-ED por el receptor de manosa-6-fosfato. 7 La vía de absorción predominante varía según el tipo de célula.Por ejemplo, los macrófagos (una importante diana terapéutica en la enfermedad de Gaucher) hacen uso sustancial de la manosa y receptores asialoglycopro-Tein.
 
El conocimiento...