Nuevos enfoque terapéuticos genetica

Nuevos Enfoques Terapéuticos trastornos mendelianos
Avances en el tratamiento de los trastornos genéticos ha derivado de conocimiento de sus causas, y se ha centrado en la limitación nutricional de un sustrato, la purga de un metabolito tóxico, o la expresión de una proteína compensatoria cuya deficiencia provoca la enfermedad, a través de la entrega de genes. En esta revisión, me centro sobrelas estrategias terapéuticas que exploten un conocimiento preciso de la patogénesis de una enfermedad mendeliana, dando ejemplos que ilustran los puntos fuertes y las limitaciones de cada enfoque, así como el potencial para la ampliación de su aplicación para el tratamiento trastornos más comunes.

Sustitución de Deficientes Productos del Gen
La introducción de material genético ( con el usode la terapia génica ) para compensar una deficiencia tiene tanto atractivo intuitivo y obstáculos evidentes - incluyendo la entrega, logro de expresión sostenida , la evitación de un inmunológica perjudicial o respuesta a base de tejido , y el potencial para la inducción de la enfermedad secundaria basado en gen interrupción en el sitio de inserción de ADN que surge después de los vectores seintegran . Estos temas se han discutido ampliamente en la literatura y no será un tema central de este revisar. Informes recientes de enfermedades tratadas a través de la sustitución del gen deficiente productos con éxito evidente incluyen inmunodeficiencia combinada severa causada por una deficiencia de deaminase1 - 3 adenosina y amaurosis congénita de Leber causada por mutaciones en la proteínapigmentario de la retina - epitelio específico de gen que codifica 65 kD ( RPE65 ) 0,4
El concepto de la administración sistémica de una deficiencia de la enzima para rescatar la función celular en los pacientes con enfermedades de depósito lisosomal deriva de los experimentos de cultivo celular temprana por Neufeld y sus group.5 encontraron Estos investigadores que cocultivo pares de fibroblastos depacientes con diferentes formas de mucopolisacaridosis ( es decir , formas causadas por mutaciones que afectan a diferentes enzimas lisosomales ) resultaron en la corrección de ambos defectos metabólicos a nivel celular ( un evento llamado complementación ) .
Los mediadores secretados de complementación fueron en realidad las enzimas de " deficiente" , cada tomada por los fibroblastos con ladeficiencia y se transporta a los lisosomas .
Los primeros intentos de la terapia de sustitución enzimática (ERT ) para los trastornos de depósito lisosomal in vivo dado lugar a resultados variables y en gran medida decepcionantes . Insights vinieron de la confluencia de la biología básica y , en paralelo , la investigación médica. Mientras estudiaba un tipo recién descrito de mucolipidosis -mucolipidosis tipo II (también conocido como la enfermedad de células inclusión) - Hickman y Neufeld6 intentaron conciliar las observaciones hecho sobre la base de los cultivos de células obtenidas de pacientes . lisosomal múltiple hidrolasas acumulan en el medio de cultivo y , a pesar de su abundancia, lo hicieron no complementar otros estados de enfermedad . La hipótesis predominante era que eldefecto estaba relacionada con una enzima que modifica múltiples hidrolasas lisosomales , que les permite entrar de nuevo células . Esta hipótesis resultó ser cierto: Modifica N - acetilglucosamina - 1 – fosfotransferasa ácido hidrolasas a través de la adición de phosphomannosyl residuos , que sirven como "reconocimiento" marcadores para tanto la absorción y el transporte de las hidrolasas a lisosomas- eventos mediados por el receptor.7 manosa - 6 - fosfato La vía de absorción predominante varía según tipo de célula . Por ejemplo, los macrófagos ( un importante diana terapéutica en la enfermedad de Gaucher ) hacen sustancial el uso de la manosa y asialoglicoproteína receptores .
El conocimiento de la bioquímica y la vía de enzimas lisosomales resultado en los ensayos clínicos mostrando que...