Ojos

Las mutaciones de la línea germinal en HOXB13 y el riesgo de Cáncer de próstata
ANTECEDENTES
La historia familiar es un factor de riesgo importante para el cáncer de próstata, aunque las bases moleculares de esta asociación son poco conocidas. Los estudios de ligamiento han implicado al cromosoma 17q21-22 como una posible ubicación de un gen con susceptibilidad al cáncer de próstata.
MÉTODOSHemos examinado más de 200 genes en la región 17q21-22 mediante la secuenciación del ADN de la línea germinal de 94 pacientes no relacionados con el cáncer de próstata a partir de las familias seleccionadas para la vinculación con la región candidata. Probamos miembros de la familia, los sujetos de casos adicionales, y los sujetos de control para caracterizar la frecuencia de las mutacionesidentificadas.
RESULTADOS
En los probandos de cuatro familias se descubrió que tenían una mutación rara pero recurrente (G84E) en HOXB13 (rs138213197), un gen de factor de transcripción homeobox que es importante en el desarrollo de la próstata. Todos los 18 hombres con cáncer de próstata y de ADN disponibles en estas cuatro familias llevan la mutación. La tasa de portadores de la mutación G84E seincrementó por un factor de aproximadamente 20 en 5083 sujetos no relacionados de ascendencia europea que tenían cáncer de próstata, con la mutación encontrada en 72 sujetos (1,4%), en comparación con 1 en 1401 sujetos de control (0,1% ) (P = 8,5 × 10-7). La mutación fue significativamente más frecuente en los hombres con inicio temprano, y cáncer de próstata familiar (3,1%) que en aquellos coninicio tardío y el cáncer de próstata no familiar (0,6%) (P = 2,0 × 10-6).
CONCLUSIONES
La nueva variante HOXB13 G84E se asocia con un riesgo significativamente mayor de cáncer de próstata hereditario. Aunque la variante representa una pequeña fracción de todos los cánceres de próstata, este hallazgo tiene implicaciones para la evaluación del riesgo de cáncer de próstata y puede proporcionarnuevos conocimientos mecanicistas en este tipo de cáncer común. (Financiado por los Institutos Nacionales de Salud y otros.)

El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más común diagnosticado en hombres en los Estados Unidos, con más de 240.000 nuevos casos en 2011. A pesar de la demostración de un fuerte componente familiar, la identificación de las bases genéticas del cáncer de próstatahereditario ha sido un reto. Los estudios de ligamiento de familias con cáncer de próstata hereditario han proporcionado resultados contradictorios. Por el contrario, los estudios de asociación de todo el genoma han conducido a la identificación de más de 30 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se asocian consistentemente con cáncer de próstata. Sin embargo, la magnitud de la elevación delriesgo atribuido a cada SNP individual es baja, con un aumento en el riesgo de elevación por un factor de menos de 1,3, y estos SNPs en cuenta agregada se estima que sólo es un cuarto de riesgo.
Una de las regiones más intensamente investigadas del genoma es un loci con susceptibilidad al cáncer de próstata, el cromosoma 17q21-22. El cáncer de Próstata tiene vinculación con esta región según informóinicialmente la Universidad de Michigan mediante un proyecto de análisis de 175 genealogías con cáncer de próstata hereditario. Varios estudios de colaboración al anterior proyecto, incluyen un gran estudio realizado por el Consorcio Internacional de Genética del cáncer de próstata, dónde también se mostró la vinculación a 17q21-22. Se realizó un estudio de mapeo fino de esta región con eluso de 453 genealogías provenientes del proyecto de cáncer de próstata y de la Universidad Johns Hopkins. Un subconjunto de 147 familias con 4 o más hombres afectados confirmados y una edad promedio de 65 años más o menos al momento del diagnóstico de cáncer de próstata mostraron una fuerte evidencia con esta vinculación (logaritmo del odds [LD] cerca D17S1820 marcador, 5,49) y un intervalo...