Organica

SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

Síntesis de Heterociclos Hexagonales

Síntesis de Piridinas

Síntesis de Piridinas

1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA)
H H

+ :NH3
N O O

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

∼H+
O :NH3 O HO NH2 .. O

∼H+
HO .. N H OH

-OHN+ H OH

-H+
H H

[O]
N

-H+
N N+ H

H

H

-OH.. N H

H

-H2

OH

Piridina

DihidropiridinaH

Retrosíntesis de Piridinas

H

H

H

H

H

H

H

N

N H

N H

OH ..

- + N O H H

H

H

H

H

H

H

1,5-Dicarbonilo

+ O O +

+O O H

Amoníaco



- :NH3

-

NH2


H HO ..

IGF

IGF

.. N O H2

IGF
H

H



.. N O H2

Síntesis de Piridinas

Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, porpérdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
Me Me N H

+
Me O Me N+ O Me N H H 170ºC
-

+
O NH3

-

O

C O H2

Me

+
Me O O

HNO3
Me O O NH2-OH NH OH
2

60%
- H2O

H H

80%
Me N

Me

N OH

Síntesis de Piridinas

SÍNTESIS DE HANTZSCH
O R
1

R

3

O R IGF R
1 1

O

H R

3

O R
1

O R
1

H O

R

3

O R
1

R

2

N

R

2R

2

N H

R

2

R

2

O NH3

O

R

2

• Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas
correspondientes

• El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con

seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas: - condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído - adición de Michael - ciclación

• Dos posiblesvariantes mecanísticas

Síntesis de Piridinas

Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar al 1,5-dicarbonilo que por reacción con NH3 conduce a la dihidropiridina
O R
1

H H :B R
1

O

H O

R

3 1

O R

H R H

3 1

O :B R

R

3

OH

H R
2

R

2

O R
3

R O H

2

O

-

BH

+

R

2

O

O

O R
1

O H R3 O R
1

OH R3 O R
1

R

1

BH

+

R

1

R
2

1

R

2

O

-

O

R

2

R

2

O

-

O

R

2

R

O

O :NH3

R

2

O R
1

H R

3

O R
1

R

2

N H

R

2

Retrosíntesis de Piridinas
R'' R' R N R' R R'' H R' N H R'' H R' R R R'' H H

Amoníaco
H R' R :NH3

IGF

R' R

.....

R' R O O

-

H OH + R' R

H

R''

H OH..

R''

O

O

R

O

R

O

O

R

R'' R'

+ H O

1,3-Dicarbonilo Aldehído

-

R + O

1,3-Dicarbonilo





-

IGF

R'

R'' H H R'

H +

-

H R'

-

R'

R O +

Síntesis de Piridinas

Ejemplos:
O H3C H3C O CH3 O CH3 NaNO H3C 2 N H CH3 AcOH t.a. H3C N O CH3 O CH3 CH3 CH3 H H3C H3C

2

+
O O

NH3 4 días t.a. pH=8.5

83%

Dosdihidropiridinas antagonistas del Ca2+:
Cl Cl EtO2C H3C N H CO2Et CH3
EtO2C H3C N H NO2 CO2Et CH3

Felodipino

Nifedipino

Síntesis de Piridinas

Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacción entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridina
O R
1

R

3

O H R .. H2N NH3 O R O R
2 1 1

O H R3 O R
1

O H R3 O R
1

R

1

H
2

R
2

1

R2

O

R

2

R

2

OH N H

R

2

R

O

N H

R

O R O R
1 1

H

H R

3

O R
1

H R

3

O R
1

R

2

N HO H

R

2

R

2

N H

R

2

Retrosíntesis de Piridinas
R'' R' R N R' R R'' H R' N H H R' R R'' H + O H R' R R'' H NH O R' R H H R' R N O H R'' O O R R'' H R' R R' R N H R'' R' H R .. OH H R' R R'' H H R' R

IGF

IGF

HNH

H R' R

H R' R R' R

R''

- + N O H H
H

H R' R

R'

H

R' IGF R NH2 R'

R' R

R .. H2N OH

N O H2

Aldehído

1,3-Dicarbonilo

....
1,3-Dicarbonilo
R O

:NH3

Amoníaco

Síntesis de Piridinas

Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo:
NO2 O EtO (EtO)2HC NH3 O EtO (EtO)2HC O O H...