p53

P53:

El gen p53 o tp53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis en gel depoliacrilamida con sodio dodecil sulfato ) . Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca más pesada de lo que realmente es.
Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral quedesempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).1
p53 pertenece a una familia de factores de transcripción, a la cual pertenecen también p63 y p73. Estas tres proteínas colaboran en una compleja redde interacciones que aún no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Además, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes.
Funciones de p53
En 1979, los científicos descubrieron una proteínanueva. Esta proteína que, a su vez, podía unirse a una proteína transformante (el antígeno T mayor) del virus SV40, se encontraba prevalentemente en las células transformadas (inmortalizadas y potencialmente tumorigénicas) por este virus que en las células normales. La proteína y su gen correspondiente fueron llamados p53, en referencia a la masa de la proteína (53 kilodaltons). En célulasnormales, el nivel de la proteína p53 es bajo porque se encuentra asociada a Mdm2, lo cual induce su ubiquitinación y destrucción por el proteasoma. Los daños del ADN y otras señales de estrés pueden hacer que p53 no se una a Mdm2 e incrementar su concentración, permitiendo que realice su función de factor de transcripción.
El factor de transcripción p53 tiene varias funciones importantes:
Detención delciclo celular
Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S o G2/M mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta principal cuando se produce daño en el ADN. La detención del ciclo celular en la transición G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs o tambien (CDC), cinasa dependiente deciclina] denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos CDK-ciclina y evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la progresión de la célula hacia la fase S (de síntesis del ADN). Esta "pausa" en la progresión del ciclo celular da tiempo a reparar los daños producidos en el ADN.
Activación de enzimas de reparación del ADN
p53 activa lasenzimas de reparación del ADN para corregir los daños detectados. Uno de sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y reparación del ADN. p53 también interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, comoGADD45 (por growth arrest and DNA damage) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara correctamente, p53 estimula la síntesis de Mdm2, activando su autodestrucción y la progresión en el ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la célula puede entrar en apoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53.
Entrada en senescencia
Iniciación del proceso de senescencia, que es...