PAPEL DE LA METILACIO N DE LOS MICRORNAs EN LA PATOGE NESIS Y PRONO STICO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLA STICA

 
 
 
 
 
 
 

TESIS DOCTORAL 

 
PAPEL DE LA METILACIÓN DE LOS 
MICRORNAs EN LA PATOGÉNESIS Y 
PRONÓSTICO DE LA LEUCEMIA AGUDA 
LINFOBLÁSTICA 
 
 
 
Doctorando: 
Víctor Arqueros Martínez 
 
Córdoba, 2010 

 

TITULO: Papel de la metilación de los microRNAs en la patogénesis en la
patogénesis y pronóstico de la leucemia aguda linfoblástica
AUTOR: Victor Arqueros Martínez
© Edita: Servicio dePublicaciones de la Universidad de Córdoba. 2010
Campus de Rabanales
Ctra. Nacional IV, Km. 396
14071 Córdoba
www.uco.es/publicaciones
publicaciones@uco.es

ISBN-13: 978-84-693-3003-6

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 

PAPEL DE LA METILACIÓN DE LOS 
MICRORNAs EN LA PATOGÉNESIS Y 
PRONÓSTICO DE LA LEUCEMIA AGUDA 
LINFOBLÁSTICA 
 
Memoria  presentada  por  D.  Víctor  Arqueros Martínez,  Licenciado  en 
Medicina y Cirugía,  en cumplimiento de los requisitos necesarios para 
optar al grado de Doctor en Medicina por la Universidad de Córdoba. 
 
 
 
 
 
Tesis realizada bajo la dirección de los doctores 
Prof. D. Antonio Torres Gómez y D. José Román Gómez 
 
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA 
HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. CÓRDOBA. 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ANTONIO TORRES GÓMEZ, Catedrático de Medicina del Departamento de Medicina
de la Universidad de Córdoba,
JOSÉ ROMÁN GÓMEZ, Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Córdoba,
CERTIFICAN:
Que la Tesis Doctoral titulada: “PAPEL DE LA METILACIÓN DE LOS
MICRORNAs EN LA PATOGÉNESIS Y PRONÓSTICO DE LA LEUCEMIA AGUDA
LINFOBLÁSTICA” ha sido realizada bajo nuestra dirección por Víctor ArquerosMartínez, Licenciado en Medicina y Cirugía, y reúne, a nuestro juicio, condiciones
suficientes para su presentación y defensa ante el tribunal correspondiente para optar
al grado de Doctor, aportando el siguiente informe razonado:

INFORME RAZONADO DEL/DE LOS DIRECTOR/ES DE LA TESIS
La disminución de la expresión de miRNAs en diversos tipos de neoplasias
sugiere que muchos de ellos pueden funcionar comopotenciales genes supresores de
tumores en las mismas. Una posible explicación de esta alteración en la expresión es
la existencia de un fallo en la regulación post-transcripcional de estos miRNAs en las
células tumorales. Sin embargo, otros mecanismos adicionales pueden estar
implicados. Puesto que el silencio transcripcional de numerosos genes supresores de
tumores es dependiente de la metilaciónde su promotor, cabe pensar que dicho
mecanismo epigenético también puede estar implicado en la regulación de los miRNAs
en las neoplasias humanas.
Nuestro grupo ha desarrollado a lo largo de los últimos años proyectos de
investigación relacionados con el papel que la regulación epigenética juega en el
desarrollo y el pronóstico de la LAL. Así en diversas publicaciones hemos podido
demostrar elpapel que la hipermetilación de genes involucrados en distintas rutas de
trasducción de señales juega en la patogénesis y pronóstico de la LAL (Blood.
2007,109:3462-3469; Clin Cancer Res. 2006,12:4845-4850; Blood. 2004,104:24922498; Oncogene. 2006,25:1862-1870; Int J Cancer. 2006;118:1945-1953; J Clin Oncol.
2005,23:7043-7049). Sin embargo, no existen estudios sobre el papel de los miRNAs y
suposible regulación epigenética en la LAL.

La expresión de miRNAs supone un nuevo mecanismo de control epigenético
lo que junto con la experiencia y los resultados preliminares obtenidos por nuestro
grupo justifica el interés por estudiar qué papel pueden jugar los miRNAs en la LAL.
Para ello, el doctorando ha realizado un análisis secuencial de ChIP-on-chip,
metilación y expresión de microRNAs,detectando que trece de ellos estaban
silenciados por metilación del promotor y una estructura cromatínica cerrada en líneas
celulares de LAL. Dicho control epigenético también ocurre in vivo, y el perfil de
metilación se asoció con la supervivencia de los pacientes. Los resultados obtenidos
por el doctorando, demuestran claramente que los microRNAs están regulados
epigenéticamente en la LAL y que...