Papel de los endocannabinoides en el organismo

INTRODUCCIÓN:
Los endocannabinoides o cannabinoides endógenos son unas sustancias importantes en cuanto a la homeostasis de mamíferos se refiere. En humanos, el sistema endocannabinoide está formado por el conjunto de receptores acoplados a proteínas G (CB1 y CB2), ligandos endógenos, transportadores específicos de estos y enzimas de su síntesis y degradación (Fig. 1). Este sistema está a suvez regulado y es inactivado por recaptación de los ligandos y su posterior degradación.

CB1 y CB2:
El receptor CB1 es una proteína con siete dominios transmembrana, además de bucles extra e intracelulares, que se encuentra en mayor proporción en localizaciones concretas del sistema nervioso central. Además de su localización en cerebro, los receptores CB1 se localizan en el bazo y lasamígdalas, corazón, próstata, útero, ovario y a nivel presináptico en terminales nerviosos simpáticos. El receptor CB2 posee una estructura similar (Fig. 2), aunque se localiza preferentemente en lugares periféricos como el sistema inmunológico (Fig. 3). En toda la subpoblación celular de la sangre, la distribución del receptor CB2 varía considerablemente, con un nivel mucho más elevado en células B que encélulas T y monocitos.

LIGANDOS ENDÓGENOS:
Los ligandos endógenos son moléculas producidas por el organismo para interactuar con los receptores cannabinoides y regular así importantes procesos fisiológicos. Los principales son la anandamida (araquidoniletanolamida o AEA) y el 2-AG (2-araquidonilglicerol), ambos derivados de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (como el ácidoaraquidónico); afines a estos receptores (Fig. 4). La anandamida tiene mayor afinidad por CB1 que por CB2, al contrario que 2-AG, cuyas afinidades son similares. Utilizan una señalización parecida a los neurotransmisores, solo que sin vesícula portadora y con señalización retrógrada. Son sintetizados cuando son necesarios y se inhiben por sustancias competitivas exógenas como el rimonabant (Fig. 5) o pordegradación enzimática. Se localizan en las membranas celulares.
También existen otros ligandos, aunque menos abundantes, como el noladin éter (2-araquidonilgliceril éter), mucho más afín a CB1 que a CB2; NADA (N-araquidonoildopamina), con afinidad principalmente por CB1, virodamina y palmitoil-etanolamida (derivado del ácido palmítico).

METABOLISMO DE LA REGULACIÓN DE LA SINAPSIS:HOMEOSTASIS.
Según el neurotransmisor liberado, se distinguen dos tipos de neuronas: las gabaérgicas (el neurotransmisor GABA actúa de inhibidor) y las glutamatérgicas (el glutamato opera como excitador). Los endocannabinoides regulan a ambas, produciendo unos u otros efectos, dependiendo del tipo de neurona regulada (Fig. 6).
La señalización en los endocannabinoides es retrógrada, esto es, viajan encontra de la corriente sináptica (de neurona post-sináptica a pre-sináptica). En la sinapsis, suponemos una neurona con alta actividad funcional, lo que incrementará la concentración de Ca2+ en la neurona post-sináptica. Esta acumulación de Ca2+ provoca la síntesis de la anandamida (p. ej) por el precursor NAPE. La anandamida será liberada a la hendidura sináptica, donde se unirá a CB1 para activar ala proteína G adyacente. Esta inactivará los canales de Ca2+ de tipos L, N y P/Q, e inhibirá a la adenilatociclasa, una enzima que transforma ATP en AMPc. Los niveles de AMPc en la neurona pre-sináptica descenderán, inactivándose la proteín kinasa A (y deteniéndose por tanto la cascada de segundos mensajeros, afectando a la glucogenolisis). La proteín kinasa A activará los canales de K+, quesaldrán a la hendidura sináptica (Fig. 7). 2-AG, el otro ligando principal, actúa de manera análoga. Una vez acabada su función, el ligando debe ser degradado en las células de Glía.

SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS LIGANDOS:
Para la síntesis de anandamida, se parte de fosfatidiletanolamina, el cual se somete a una adición del ácido araquidónico y a una posterior separación del fosfato y los...