Paper Farmacologia

Cascada amiloide en alzheimer
AB, proteolítica derivada de una larga proteína transmembrana APP (proteína pre amiloide).
AB 42 ; péptido b amiloide, su deposición en el cerebro caracteriza la enfermedad.
APOE (alelo e4; elemento de riesgo de origen esporádico.

5 argumentos que soportan el rol crucial de AB en la patología.

1. Depositos amiloides presentan evidencia patológica de ppios de laenfermedad y las placas neuriticas también son un diagnostico grave.
2. En amiloidosis perferica (no relacionada a AB ni AD), la carga de amiloide impulsa la disfunción del tejido, esto sugiere que el amiloide cerebral también es patogénico.
3. Oligomeros de AB muestran efectos tóxicos sinápticos agudos , mientras que placas derivadas de fibrillas de AB ¿? Tienen efectospro-inflamatorios y causan toxicidad neuronal.
4. El factor genético de riesgo más importante es APOE4 (alelo e4) asociado a un incremento de la carga amiloide.
5. Todas las mutaciones que causan el inicio temprano familiar de AD incrementan la producción de AB42 o la relación de AB42 comparada con la isoforma de baja aregacion AB 40.
Todas las mutaciones mejoran directamente el proceso amiloidogenicoAPP (proteína pre-amiloide). Mutaciones APP por cambio de las propiedades del sustrato de APP y mutaciones PSEN (presenilina) por cambio de las propiedades del complejo gamma secretasa.
Se han propuesto varias estrategias terapéuticas en el target AB, que incluyen la modulación de la producción de AB, inhibición de la agregación AB, mejoramiento de la degradación de AB e inmunoterapia contarget: AB.
MODULACION DE LA PRODUCCION DE AB:
El enfoque más directo en la terapia anti-amiloide es la reducción de la producción de AB42. AB es generado proteolíticamente desde una larga molecula precursora, el APP por una acción secuencial de 2 proteasas ; beta-proteasa (BACE1) y gamma secretasa. Una tercera proteasa (alfa- secretasa) compite con la beta secretasa por sustrato APP, y puede impedirla producción de AB escindiendo el péptido en dos.
Sugiere 3 estrategias para reducir AB: (todas propuestas antiguas)
Inhibicion de gamma secretasa
Inhibicion de beta secretasa
Estimulacion de alfa secretasa.
La gamma secretasa era el primer target en la via amiloide propuesta para el desarrollo de fármacos, los aportes comenzaron cuando se demostró que en cultivo de tejidos células queexpresaban beta y gamma secretasa constitutivamente generaban péptido AB. Este encuentro sirvió para identificar inhibidores no toxicos de la producción celular de AB. Siguientes ensayos demostraron que estos compuestos inhibían la producción de todas las isoformas de AB via gamma secretasa, pero no la via de la beta-secretasa.
Gamma secretasa es una inusual complejo proteasa transmembrana , que consistede al menos 4 proteinas: 1. Presenilina (PSEN), 2. Nicastrina (NCSTN), Alfaproteina 1A (APH-1A) y PRESENLINA MEJORADA 2 (PEN2), es una estructura compleja , y será difícil obtener mayor resolución de información estructural del el sitio activo.
La importancia crucial de la gamma secretasa escisión de un sustrato , el receptor NOTCH , ha frenado el desarrollo de fármacos inhibidores de de la gammasecretasa.
Nacen preocupaciones a lugar de que la supresión del componente PSEN1 gamma secretasa causa un fenotipo letal similar a un Knock-out Notch 1 , lo que indica que la escisión gamma secretasa de NOTCH1 es esencial durante desarrollo embrionario.
Otros estudios con estructuras diferentes de inhibidores de gamma secretasa en altas dosis, mostraron que la inhibición de NOTCH1 bloquea ladiferenciación de timocitos y maduración de las células B- esplacnicas, y causa una metaplasia de células calciformes en los animales adultos.
¿Cómo lograr una disminución significativa de los niveles de AB sin problemas de seguridad clínica debido a la inhibición de NOTCH1?
En escenario ideal, la producción de AB42 podría ser bloqueada sin supresión de NOTCH en todo, esto es posible en principio,...