Para evaluar el papel del gen supresor de tumores

Para evaluar el papel del gen supresor de tumores p53 en la carcinogénesis de la piel por la radiación UV, los ratones constitutivamente que carecen de una o ambas copias del gen p53 funcional fueron comparados con los ratones de tipo salvaje para su susceptibilidad a la carcinogénesis UV. Ratones heterocigotos mostraron enormemente aumento de la susceptibilidad a la inducción de cáncer de piel,y ratones knockout p53 homocigotos fueron aún más susceptible. El desarrollo de tumores en el acelerado heterocigotos no se asoció con la pérdida de la restante alelo de tipo salvaje de p53, como se informó para los tumores inducida por otros agentes carcinógenos, pero en muchos casos era asociado con mutaciones inducidas por UV en p53. Tumores surgió en la orejas y dorsal de la piel de losratones de los tres genotipos y ratones knockout homocigotos también desarrollo tumores oculares, principalmente melanomas. Los tumores de la piel en los ratones knock-out p53 eran predominantemente de células escamosas carcinomas y se asociaron con premaligna lesiones semejantes a las queratosis actínicas, mientras que los de los ratones heterocigotos y de tipo salvaje fueron principalmentesarcomas. Estos resultados demuestran la importancia de p53 en la protección contra los cánceres inducidos por UV, particularmente en el ojo y epidermis.

Introducción, Los códigos de genes supresores de tumores p53 para una ADN proteína implicada tanto en la detención del ciclo celular y de unión apoptosis. En respuesta al daño del ADN, acumulación p53 en las células, se transloca al núcleo, se activa gentranscripción, y finalmente resulta en la detención del ciclo celular, que está pensado para permitir la reparación del ADN dañado antes de la replicación celular (Hartwell y Weinert, 1989). Además, p53 activa una vía de programada la muerte celular, presumiblemente en células con ADN excesiva daño (Lane, 1992). Perturbación de cualquiera de vía esespera que contribuya a la transformaciónneoplásica permitiendo la replicación o la supervivencia de células con DNA dañado. Esta predicción es apoyada por muchos informes de los cánceres en la que p53 está mutado o perdido (Hollstein etal., 1991) y por la alta incidencia de tumores malignos en las personas con el síndrome de Li Fraumeni ±, que heredan una mutación en un alelo de p53 (Malkin et al., 1990). En la carcinogénesis de piel UV-asociadoen los seres humanos y los ratones, las mutaciones en p53 están presentes con muy alta frecuencia (Brash et al, 1991;.. Kanjilal et al, 1993). El análisis molecular de las mutaciones demostró que la mayoría se producen en sitios dipyrimidine en el ADN y por lo tanto Es muy probable que han surgido a partir de mutaciones inducidas por UV-B (280 ± 320 nm) de radiación en el propio gen p53. Enanimales de experimentación, tales mutaciones en p53 ocurren temprano en el curso de la irradiación UV, antes de tumores son groseramente detectable (Ananthaswamy et al., 1997), y se se han encontrado en crónicamente humana dañada por el sol piel, así (Nakazawa et al., 1994). Estas observaciones sugieren que las mutaciones en p53 son un importante primer paso en la desregulación del crecimiento celularepidérmico en el Camino que lleva a la malignidad. Sin embargo, la relativa importancia de este gen a todo el proceso de piel carcinogénesis es difícil de evaluar simplemente examinando su frecuencia de mutación en los tumores resultantes. Por otra parte, cánceres de piel la luz solar asociado no han sido observado a ocurrir con mayor frecuencia en personas con Síndrome de Li Fraumeni ± (Malkin etal., 1990).
Un enfoque directo para probar la hipótesis de que p53desempeña un papel fundamental en la prevención de la inducción de cáncer de piel por la radiación UV es irradiar ratones que carecen de uno o ambas copias funcionales de p53. El desarrollo de tales ratones knockout ha proporcionado una nueva herramienta para investigacion el papel de p53 en el desarrollo de una variedad de...