Parathormona En La Insuficiencia Renal

NEFROLOGIA. Vol. XV. Suplemento 1, 1995

Regulación de la producción y liberación de parathormona en la insuficiencia renal crónica: De la biología molecular a la clínica
A. Torres, A. Hernández, M. T. Concepción* y E. Salido
Laboratorio de Medicina Interna y Biología Molecular. Departamento de Medicina Interna, Universidad de La Laguna. Servicio de Nefrología, Hospital Universitario deCanarias. *Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Virgen de la Candelaria. Tenerife.

Introducción El proceso de síntesis de la PTH comienza con la transcripción del gen que da lugar a la síntesis de una molécula de RNA. Este transcrito primario sufre una serie de modificaciones en el núcleo (poliadenación y splicing) para convertirse finalmente en RNA mensajero maduro. Finalmente, una vez que elmRNA maduro alcanza el citoplasma, tiene lugar la síntesis peptídica a nivel ribosómico. Este es un proceso complejo en el que participan los tres tipos de RNA (tRNA, rRNA, mRNA), resultando destacable el hecho de que un mRNA pueda ser leído por numerosos ribosomas. Los ribosomas adheridos a una misma molécula de mRNA forman lo que se denomina un polisoma, donde aumentará el rendimiento, ya que porcada ribosoma que recorra un mRNA se construirá una cadena peptídica. En otras palabras, se construyen así numerosas cadenas peptídicas a partir de un solo mRNA (fig 1). El péptido así formado es la preproPTH. Después de sufrir varios cortes en su cadena se obtiene la PTH intacta (1-84 aminoácidos). Posteriormente, ésta puede almacenarse en gránulos, degradarse o secretarse a la circulaciónsistémica (fig 1). Básicamente, los niveles circulantes de la hormona son informativos del proceso de secreción. Si lo que pretendemos es analizar el proceso de síntesis de la misma, debemos recurrir a medir los niveles de mRNA de preproPTH, ya sea mediante

Northern blot, RT-PCR o ensayo de protección de RNAasa 1. Los factores más importantes que regulan la síntesis o/y secreción de PTH son elcalcitriol, el calcio y el fósforo, y los analizaremos a continuación de manera pormenorizada.
CÉLULA PARATIROIDEA

DNA Transcripción mRNA SECRECION

mRNA PreproPTH PTH

TRADUCCION

Degradación

Almacén

Fig. 1.–Síntesis y secreción de PTH.

Regulación de la PTH por el calcitriol En 1984, Slatopolsky y cols. 2 demostraron en enfermos en diálisis que la administración intravenosa decalcitriol desciende de manera significativa los niveles de PTH antes de que se produzcan modificaciones en los niveles de calcio. Esto sugirió un efecto directo del calcitriol en la liberación de PTH en las paratiroides. Más tarde, Silver y cols. 3 demostraron

Dr. Armando Torres Ramírez. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias. Ofra, s/n. 38320 La Laguna. Tenerife.

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A.TORRES y cols.

por vez primera, en células bovinas paratiroideas en cultivo, que tras 48 horas de incubación con calcitriol se produce un descenso de los niveles de mRNA de PTH del 50 %. Esto fue confirmado posteriormente en estudios in vivo en la rata 4. En este estudio se demostró además, mediante experimentos run-off de transcripción nuclear, que el calcitriol inhibe la transcripción del gen dela preproPTH. Este efecto se localiza en el flanco 5’ del gen y no precisa de la síntesis de proteínas 5. Todos estos estudios demostraron claramente que el calcitriol tiene un efecto directo sobre las paratiroides independiente de los niveles de calcio, consistente en una inhibición de la transcripción y, por tanto, de la síntesis de mRNA de preproPTH. Shvil y cols. 6 demostraron más tarde quela insuficiencia renal producida mediante nefrectomía 5/6 en la rata induce una elevación de los niveles de mRNA de preproPTH. La administración de calcitriol resultó en un descenso dosis-dependiente de los mismos, tanto en las ratas sham como en las insuficientes renales. Finalmente, Reichel y cols. 7 han demostrado en un trabajo reciente que este efecto inhibidor del calcitriol sobre la...