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Cáncer de pulmón y genes relacionados
1. Alteraciones genéticas en componentes del ciclo celular en el cáncer de pulmón
Las alteraciones genéticas en componentes reguladores del ciclo celular son muy comunes en el cáncer. En el caso del cáncer de pulmón los principales genes alterados son los genes supresores tumorales retinoblastoma (Rb) y p16. Rb se altera principalmente en cáncer depulmón de célula pequeña (CPCP) y p16 en cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP). En ambos casos las alteraciones son mediante mutaciones puntuales, deleciones génicas y, en el caso de p16, hipermetilación de su región promotora. Otra alteración menos frecuente es la amplificación génica del oncogén ciclina D1. Además de alteraciones a nivel del gen, existen alteraciones en los niveles dedistintas proteínas implicadas en el ciclo celular. Como se comentará en algunas de las sesiones del presente curso, es frecuente la pérdida de los inhibidores del ciclo P21, P27, así como incrementos en los niveles de distintas ciclinas (ciclina A, B, E, D) y quinasas dependientes de ciclinas (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) que promueven la progresión del ciclo celular. En definitiva, todas estas anormalidadesconllevan una desregularización del ciclo celular permitiendo que se produzca una división celular constante en la célula tumoral.
2. Alteraciones génicas en vías transductoras de señales bioquímicas
Las alteraciones en estas vías dan lugar a la transmisión de un estímulo constante al interior de la célula, independientemente de los factores reguladores. El resultado suele ser un efectomitogénico, es decir, transmisión de señales que inducen a la célula a dividirse. De entre las mutaciones más frecuentes de esta categoría en cáncer de pulmón están las mutaciones en Kras, en tumores de tipo histológico adenocarcinomas. Otros genes habitualmente mutados son PTEN y LKB1, el primero en CPCP y el segundo en adenocarcinomas. Además de alteraciones génicas existen, como en el caso anterior,alteraciones en los niveles de ciertas proteínas implicadas en dichas vías que participan en el proceso carcinogénico de estos tumores 4. Alteraciones génicas en reguladores de la transcripción génica En tumores pulmonares se encuentran frecuentemente amplificados los genes de la familia myc en el CPCP. Además, se ha demostrado la presencia de mutaciones y alteraciones en los niveles de proteínasimplicadas en la regulación transcripcional a través de la remodelación de la cromatina. Así pues, son comunes las pérdidas de BRG1/SMARCA4, el componente con actividad ATPasa del sistema regulador de la cromatina denominado SWI/SNF. Los genes que se han descrito alterados hasta el momento son probablemente una pequeña parte del conjunto de genes que participan en el desarrollo del cáncer de pulmón.Estudios de alteraciones cromosómicas globales basados en cariotipos, alelotipos, CGH (Comparative Genome Hybridization) y otros indican que existen distintos cromosomas que presentan frecuentes ganancias o pérdidas de material genético, lo que sugiere que debe existir oncogenes y genes supresores tumorales todavía por identificar. De entre estas regiones cromosómicas se encuentran los cromosomas6q, 8q, 19q y 3p. Un aspecto muy interesante, aunque todavía poco estudiado del cáncer de pulmón, es la identificación de genes cuyas alteraciones en línea germinal conllevan un elevado riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Tal y como se expondrá en alguna de las presentes sesiones, polimorfismos en genes que metabolizan ciertos carcinógenos parecen contribuir a un mayor riesgo de desarrollartumores asociados al consumo de tabaco, como cáncer de pulmón y tumores de cabeza y cuello. Además recientes estudios parecen demostrar que existe un gen en el cromosoma 6 responsable de la elevada predisposición a cáncer de pulmón en individuos fumadores. Finalmente, en la última década se están desarrollando tecnologías de análisis masivo que permiten el estudio de la expresión global (cDNA...