Patologia

GUÍA DE MANEJO DEL SÍNDROME DE LI FRAUMENI

Grupo de Trabajo en Cáncer Hereditario de la Sociedad Española de Oncología Médica (S.E.O.M.)
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Ángel Alonso Sánchez. Sección de Genética. Hospital Virgen del Camino de Pamplona. Navarra.

INTRODUCCIÓN Li Fraumeni es el nombre de un raro síndrome de predisposición familiar a múltiples formas de cáncer que pueden sucederse desde la edad infantilhasta la adulta. Es una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica dominante de alta penetrancia que está debida, en el 70% de los casos, a mutaciones germinales en el gen TP53. Estas mutaciones pueden ponerse de manifiesto mediante técnicas de genética molecular aunque, dada la ausencia de medidas preventivas eficaces, una vez establecido el diagnóstico clínico, la utilidad del estudiogenético en individuos en riesgo resulta dudosa.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Al igual que ocurre en otros tipos de cánceres hereditarios, además de la agregación familiar, tres características son fundamentales para sospechar la existencia del Síndrome: 1.- Tumores implicados: Clásicamente se reconocen un grupo de tumores “típicos” asociados a Li-Fraumeni y otros con aumento de prevalencia en elSíndrome (Tabla 1). Tabla 1
Tumores Li-Fraumeni “típicos” Sarcoma de partes blandas Osteosarcoma Tumor cerebral Cáncer adrenocortical Cáncer de mama premenopaúsico Leucemia aguda Otros tumores Melanoma Estómago Colon Páncreas Esófago Tumores gonadales de células germinales

2.- Curso: Los individuos afectos tienen exceso de riesgo de desarrollar cáncer en todas las épocas de su vida: infantil,(predominantemente sarcomas), juvenil (tumores cerebrales) o adulta (cáncer de mama) ocurriendo que la mayoría desarrollarán cáncer antes de los 30 años. (Figura 1) Fig. 1
Probabilidad de desarrollar cáncer/edad en LFS
100 80 60 % 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 LFS

3.- Multiplicidad: Un 15%, 4% y 2% de los individuos desarrollan 2, 3 y 4 tumores, respectivamente. En base a estas características sehan establecido criterios diagnósticos clínicos: • Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) (Li, 1969): Son necesarios 3 casos en la familia: - Un probandus con un sarcoma diagnosticado antes de los 45 años - Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años - Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años o sarcoma a cualquier edad.
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Síndrome deLi-Fraumeni-like (LFL) (Birch, 1994): También precisa tres familiares: - Un probandus con cualquier cáncer infantil o un sarcoma, tumor cerebral o tumor adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años - Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer “típico de Li-Fraumeni” a cualquier edad - Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los 60 años de edad.

FACTORESGENÉTICOS Aproximadamentes un 70% de familias con LFS presentan mutaciones detectables en células germinales en el gen TP53 mientras que este porcentaje es tan sólo del 22% para agregaciones Li-Fraumeni-like (LFL). Se transmite con un modo de herencia autosómico recesivo con una penetrancia del 85% a los 50 años. El TP53 es un gen supresor de tumores y Localización de m utaciones TP53 en fam LFSilias pasa por ser el gen más habitualmente mutado 60 50 en células tumorales de 40 todas las extirpes. Su 30 20 producto, la proteína 10 0 p53, impide a la célula completar su ciclo celular si su ADN no Exón está correctamente replicado en fase S. p53 se une con el factor de transcripción E2F compitiendo con otros ligandos promotores tales como los proto-oncogenes c-myc y c-fos. La transcripción dec-myc y c-fos es necesaria para la mitosis de modo que, al bloquear el factor de transcripción E2F que activa estos genes, se inhibe la división celular. Fig. 2 Las mutaciones germinales, al igual que las somáticas, ocurren predominantemente en los codones 5 a 8 del gen (fig. 2) y son mayoritariamente mutaciones sin sentido (Fig. 3) Recientemente, también se han descrito mutaciones en células...