patologia

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS CON PATRONES DE HERENCIA ATÍPICOS:
Tres grupos de enfermedades derivadas de mutaciones que afectan a únicos genes no siguen las reglas mendelianas de herencia:
Enfermedades causadas por mutaciones con repetición de tripletes.
Enfermedades causadas por mutaciones en genes mitocondriales.
Enfermedades asociadas con impronta genómica.
Mutaciones con repetición detripletes: síndrome del cromosoma X frágil
Es el prototipo de enfermedades en los que la mutación se caracteriza por una secuencia larga de 3 nucleótidos repetidos. Otros ejemplos de enfermedades asociadas con mutaciones de repetición trinucleotidica incluyen la enfermedad de Huntington y la distrofia miotonica. Los orígenes de cerca de 40 enfermedades se han asignado en la actualidad a expansionespatológicas de repeticiones nucleotidicas, y todos los trastornos descubiertos hasta la fecha están asociados con cambios neurodegenerativos. En cada una de estas afecciones, la amplificación de conjuntos específicos de 3 nucleótidos dentro del gen altera su función. Ciertas características únicas de las mutaciones de repeticiones nucleotidicas, descritas mas adelante, son las mutaciones de derepeticiones nucleotidicas, descritas mas adelante, son responsables del patrón de herencia atípico de las enfermedades asociadas.
El síndrome del cromosoma X frágil se caracteriza por retraso mental y una anomalía en el cromosoma X. Es una de las causas mas frecuentes de retraso mental familiar. La alteración citogenica, referida como cromosoma X frágil, viene inducida por ciertas condiciones delcultivo y se ve como una discontinuidad de la tinción o constricción en el brazo largo del cromosoma X. Los varones clínicamente afectados tienen retraso mental de moderado grave. Expresan un fenotipo físico característico que incluye una cara alargada con mandíbula grande, orejas sobresalientes grandes y testículos grandes (macroorquidia). Aunque característica del síndrome del cromosomas X frágil,estas anomalías no siempre están presentes o pueden ser bastantes sutiles. La única anomalía física distintiva que puede detectarse en al menos el 90% de los varones pospuberes con síndrome del cromosoma X frágil es la macroorquidia.
El síndrome del cromosoma X frágil se produce por una mutación en el gen FMR1, que se localiza en el Xq27.3. Como todos los trastornos recesivos ligados alcromosoma X, esta enfermedad afecta a los varones. Sin embargo, a diferencia de los pacientes con otras enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, aproximadamente el 20% de los varones en los que se sabe que portan la mutación del cromosoma X frágil pueden ser clínica y citogenicamente normales. Estos varones portadores pueden transmitir la enfermedad a sus nietos varones a través de sus hijasfenotípicamente normales. Otra peculiaridad es la presencia del retraso mental en el 50% de las mujeres portadoras. Estos hallazgos inusuales se han relacionado con la naturaleza dinámica de la mutación. En la población normal, el número de repeticiones CGG en el gen FMR1 es pequeño, con el promedio de cerca de 29, mientras que en los individuos afectados hay entre 200 y 4.000 repeticiones. Se cree queestas llamadas mutaciones completas surgen a través de un estadio intermedio de premutaciones caracterizadas por 52 a 200 repeticiones CGG. Los varones y hembras portadores tienen premutaciones. Durante la ovogénesis (pero no en la espermatogenesis), las premutaciones pueden convertirse en mutaciones completas por amplificación adicional de las repeticiones CGG, pueden entonces transmitirse tanto alos hijos como a las hijas de la mujer portadora. Estas observaciones proporcionan una explicación de porque algunos varones portadores no están afectados (tienen premutaciones), y ciertas mujeres están afectadas (heredan las mutaciones completas). Estudios recientes indican que las premutaciones no son realmente tan benignas. Aproximadamente en 30% de las mujeres portadoras de la permutación...