Patología Molecular

Diversas enfermedades que afectan a los pulmones y al mecanismo ventilatorio tienen un origen genético. Tal es la enfermedad de la fibrosis quística que aunque afectan también a otros órganos presentan una afectación pulmonar muy importante, presentándose la estructura del gen que se ve afectado y como se expresa este en el fenotipo.

¿Qué es?
La fibrosis quística (CF) es una de lasenfermedades de origen genético mas frecuentes; afectando principalmente a las personas de raza blanca y se transmite según un patrón de herencia autonómico recesivo. Es una enfermedad multiorganica que afecta principalmente al aparato respiratorio, gastrointestinal y reproductor.
La expresión fenotípica de la enfermedad es heterogenia, en los enfermos con fibrosis quística, el desequilibrio entre eltransporte de agua e iones en los epitelios secretores hace que se acumule un moco viscoso en las vías respiratorias y en los conductos pancreáticos, obstruyéndolos. Otra característica de esta enfermedad es que casi todos los varones afectados carecen de conductos deferentes en los testículos y, como consecuencia de ello, son estériles.
Estructura del gen
El gen se encuentra en el brazo largo delcromosoma 7, en la región 7q34, ocupa una región de 250 kb, contiene 27 exones, y codifica un mRNA de 6.5 kb y una proteína deducida de 1480 aminoácidos. Se han identificado varias formas de mRNA con lugares de corte y empalme alternativos.
El promotor del gen CFTR contiene una región con abundante G+C con múltiples lugares de comienzo de la transcripción y no contiene un elemento TATAcaracterístico de iniciación de la transcripción. La actividad del promotor es relativamente débil, aunque la transcripción está muy regulada y la abundancia del transcrito varía mucho según el tipo celular. La transcripción puede regularse in vitro utilizando AMP cíclico, ésteres de forbol y activadores de la proteína quinasa C. Los posibles elementos de actuación en cis incluyen lugares para la unión deactivadores transcripcionales API y Sp1.

Estructura de la proteína
La proteína CFTR tiene un peso molecular de 170 kDa y contiene regiones semejantes a las proteínas de la familia de transportadores ABC (ATP-binding cassette). Es una proteína que está formada por cinco dominios principales: dos dominios que se expanden a lo ancho de la membrana, cada uno de los cuales posee seis segmentostransmembrana, dos dominios de unión de nucleótidos (NBD) y un dominio hidrófobo intracelular regulador. El dominio regulador contiene varios residuos de serina, que se supone son los que fosforilan la proteína quinasa A y la proteína quinasa C. que desarrollan una actividad central en la regulación de la función de la proteína CFTR. Los dos dominios NBD están situados en el interior de la célula yflanquean a los dominios transmembrana. Los dominios NBD representan lugares posibles para la unión y la hidrólisis del ATP.
Función de la proteína CFTR
La proteína CFTR actúa en la membrana celular apical de las células epiteliales, trasladando cloro desde la célula a la luz, mientras que otro canal capta sodio. Estas acciones hacen que el moco producido por otras células permanezca húmedo, fluidoy fácil de eliminar por las vías respiratorias. Esta proteína regula también el transporte de cloro y de sodio a través de otros canales.
Estructura de la proteína CFTR
La proteína CFTR está regulada por la fosforilación del dominio regulador por la proteína quinasa A, regulada a su vez por el AMP cíclico. Tras la fosforilación, es esencial la unión, y la hidrólisis, del ATP al dominio NBDpara la apertura y cierre del canal. El movimiento del cloro a través del canal viene determinado por el gradiente electroquímico y no necesita más energía.

EXPRESION DE LA PROTEINA CFTR
La expresión de la proteína LFTR presenta especificidad celular y está regulada durante el desarrollo. Se expresa en las glándulas sudoríparas, la nariz, el pulmón, las glándulas salivales, los conductos...