patrones sintomaticos

UNRAVELING STRUCTURAL MECHANISMS OF ALLOSTERIC DRUG ACTION
(Desentrañando los mecanismos estructurales de la acción del fármaco alostérico)
Los Medicamentos ortostéricos bloquean el sitio activo para obstaculizar la función; los medicamentos alostéricos modifican la población del estado activo, para modular la función. Los datos disponibles nos llevan a proponer que las drogas alostéricospueden constituir anclas y conductores. Los muelles de anclaje en un bolsillo alostérico. La conformación con la que interactúa no se altera durante la transición entre los estados inactivos y activos. El ancla proporciona la base que permite al conductor ejercer una "atracción" y / o acción de "empuje" que desplaza la población receptora del estado inactivo al activo. La presencia o ausencia de unátomo conductor en un fármaco alostérico pueden ejercer agonismo opuesto.
El concepto y el mérito de átomos conductores y de anclaje en el diseño de fármacos alostéricos
Una función específica de una proteína está determinada en la medida en que una macromolécula rellena su conformación activa. El carácter alosterico de la proteína de regulación optimiza la unión de ligando- receptor para latransducción de señales, la activación enzimatica, el metabolismo, la muerte celular y la transcripción. De manera similar, un medicamento puede aprovechar bolsillos optimizados o subproductos en los sitios alostéricos para ejercer la regulación análoga u opuesta. La visión unificada reciente de alosteridad indicó que la vía preexistente de propagación, especifica un acoplamiento estructuralestrecho entre los sitios activos y alostéricos, y que la magnitud del aumento relativo de la población del estado activo está determinado por las interacciones específicas ligando-receptor que estabilizan la conformación activa y / o desestabilizan la conformación inactiva. Guiados por estos principios, aquí abordamos cuestiones como la forma en que ligandos muy similares pueden unirse al mismo sitioalostérico, con uno que actúa como agonista y el otro como antagonista.
Los modos de acción de los fármacos alostéricos difieren de las de los medicamentos ortostéricos. Los Medicamentos ortostéricos se unen al sitio activo y lo bloquean; medicamentos alostéricos se unen en otra parte de la proteína y alteran la población de las conformaciones en el sitio activo. Los Medicamentos ortostéricosapagan la función de la proteína nativa; los medicamentos alostéricos la modulan. Algunos actúan como moduladores agonistas, para mejorar la función, mientras que otros actúan como antagonistas, para reducirla. La diferencia química entre agonistas y antagonistas alostéricos - que se unen en el mismo lugar - puede ser sorprendentemente pequeña: incluso un cambio de un solo átomo o de un pequeñogrupo, puede tener efectos opuestos o grandes diferencias en la eficacia. Además, incluso el mismo ligando alostérico uniéndose al mismo sitio puede conducir a efectos opuestos en diferentes ambientes. Las preguntas incluyen lo siguiente. (I) ¿Cómo pueden los cambios químicos leves o sutiles, o compuestos idénticos en diferentes tejidos, provocar efectos tan grandes, a veces opuestos? (Ii) ¿Podemospredecir a priori si un modulador alostérico será un agonista o antagonista? (Iii) ¿Podemos establecer algunos principios que pueden ayudar a guiar el descubrimiento de fármacos alostéricos hacia uno u otro? A diferencia de las drogas ortostéricos, para las que el factor determinante de resultado de drogas es la alta afinidad, en el caso de los moduladores alostéricos la medida de la estabilizaciónde la conformación activa o inactiva (eficacia alostérica) puede ser crucial en la acción especifica del fármaco. Los últimos años fueron testigos de publicaciones históricas, incluyendo ligandos agonistas y antagonistas, que proporcionaban hasta ahora las pistas no disponibles. Las observaciones realizadas por varios laboratorios, hacen hincapié en que la afinidad y la concentración de los...