Pirrolo pirimidinas

Como hemos visto en este trabajo, en la lucha contra el cáncer se emplea agentes análogos de bases púricas o pirimidínicas para que interfieran en la síntesis y replicación de ADN, concretamentedurante la fase de síntesis de los constituyentes esenciales de los ácidos nucleicos.
Lo que se aprovecha de los derivados de la pirrolo[2,3-d]pirimidina descritos en este artículo, es la capacidad deinhibir a la enzima timidilato sintasa (TS), la cual es fundamental en la síntesis de los ácidos nucleicos.
La función de esta enzima es catalizar el paso de 2-deoxiuridina (dump) fosfato atimidina-5-fosfato (dTMP), empleando además tetrahidrofolato como cofactor. Esta síntesis es un paso clave para la síntesis de timidina (nucleósido constituido por timina y desoxirribosa).
Algunos inhibidoresde la TS que se han empleado anteriormente, los hemos visto antes (5-fluoroacil, raltitrexed...), pero ante la resistencia de ciertos tumores de tipo colorrectales a estos fármacos se ha ido estudiandootras alternativas, como viene a ser los derivados que veremos a continuación.
El intermedio clave, análogo a la purina (pirrolo[2,3-d]pirimidina), que precede a los derivados en cuestión, es la2-amino-6-metil-3,4-dihidro-4-oxo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, cuya síntesis se consigue:

Es este intermedio el que, mediante enlace a través de azufre, se une por la posición 5 agrupos heteroarílicos, en una adición oxidante del correspondiente mercapto heteroarilo en presencia de yodo. En general se obtiene buenos rendimientos.
Tras estudiar la capacidad inhibidora de la TS delos derivados, se comprobó que se obtenía buenos resultados, siendo los más potentes los obtenidos empleando como heteroarilo el2-amino-6-metil-5-[2’-(5’-nitrobencimidazolin)sulfanil]3,4-dihidro-4-oxo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

No se ha podido aclarar si tiene algo que ver el efecto electrón atrayente del grupo nitro, pues otras estructuras estudiadas con Cl y Br en esa posición no dan...