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Tras la muerte del anterior Papa, el cardenal español Rodrigo Borgia (Lluís Homar) es elegido Papa en el cónclave de 1492, donde adopta el nombre de Alejandro VI. Desde el primer momento, el nuevo Papa aplica la política del nepotismo, a su primogénito Juan (Sergio Muñiz), lo casa con María Enríquez de Luna para ganarse el favor de los Reyes Católicos y lo nombra comandante en jefe delos ejércitos pontificios, a César(Sergio Peris Mencheta) lo nombra cardenal de Valencia, para disgusto de éste, a Jofré (Eloy Azorín) lo casa con Sancha de Aragón para ganarse el apoyo de la ciudad de Nápoles y a su hija pequeña, Lucrecia (María Valverde), la casa con Giovanni Sforza, bastardo de los Sforza.
Pero los conflictos no tardan en surgir, debido a los numerosos conflictos que las matanzas de losBorgia ocasionan, y a la poca popularidad de estos entre las familias romanas, los cuales comienzan a difundir rumores sobre relaciones incestuosas que el Papa y César mantienen con Lucrecia. La separación de Lucrecia con Sforza no hace sino aumentar sus conflictos, eso desencadena la misteriosa muerte de Juan, lo cual afecta mucho al Papa y todo el mundo comienza a sospechar de César, comoinstigador del asesinato. Tras la muerte de Juan, César finalmente consigue lo que llevaba tiempo ansiando, que su padre le despoje del cardenalato y lo nombre comandante de los ejércitos pontificios. César inicia una campaña de conquistas por toda Italia para conquistar los dispersos reinos italianos en nombre de la Iglesia y el Papa. Lucrecia por su parte se casa con Alfonso de Aragón tras suretiro en un convento.
César inicia sus campañas en Italia conquistando los divididos reinos en nombre del Papa, finalmente llega a la ciudad de Forli, que es defendida por Caterina Sforza (Paz Vega), tras tomar la ciudad, César captura a Caterina y la convierte en su amante a la fuerza. El Papa por su parte, ordena asesinar a Alfonso de Aragón, pese a las súplicas de su hija. La conquista de Forlimás la amistad de César con el rey de Francia, hacen que César adquiera los títulos de duque de Valence y de la Romaña.
Durante un banquete celebrado en la casa de un cardenal, el Papa comienza a sentir fuertes dolores estomacales, y César al igual que el, caen gravemente enfermos. César logra reponerse pero Rodrigo Borgia queda muy deteriorado, y pronto muere, tras los cónclaves, es elegido Papael cardenal Giuliano della Rovere, que era enemigo declarado de los Borgia y asciende al papado con el nombre de Julio II, éste le encarga a César que se encuentre con el ejército español para combatir a los franceses, pero los españoles arrestan a César acusándole de asesinar a su hermano mayor. César es encerrado en la prisión de Medina del Campo pero logra escapar y huye hacia Navarra, suhermana Lucrecia, ya casada con el duque de Ferrara trata de ayudarle pero no puede, finalmente César muere durante una escaramuza con soldados españoles.
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Los Borgia (originalmente Borja), familia noble, con origen en el pueblo aragonés de Borja y establecida en Játiva, reino de Valencia,y posteriormente en Gandía, muy influyente durante el Renacimiento.
Su nombre original fue Borja 
Hanpasado a la historia como una familia cruel y deseosa de poder, además de salir de situaciones que parecían perdidas.
Rodrigo de Borja, Juan de Borja y Cattanei, Lucrecia o César Borgiason algunos de sus miembros más conocidos.

Con la llegada a la sede papal de Rodrigo de Borja,bajo el nombre de Alejandro VI, en 1492, empezaron las intrigasy disputas entre los pequeños estados en los que estabadividido 
el territorio hoy en día conocido como Italia.

Tras la muerte de Alejandro VI en 1503, probablemente envenenado por su sucesor Pío III su hijo César —personaje en el que se inspiró .Maquiavelo para escribir El príncipe,huyó a Viana (Navarra) y murió combatiendo junto a su cuñado, el rey navarro Juan III de Albret. 
Mientras, su hermana Lucrecia continuó viviendo en Italia....