Practicas

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Acciones de los fármacos II. Mecanismos moleculares
J. Flórez

Tal y como se ha indicado en el capítulo anterior, buena parte de los receptores farmacológicos son los receptores que se encuentran situados en las células para recibir y transformar las señales de los ligandos endógenos que actúan como mediadores de la comunicación intercelular. De acuerdo con el número total de moléculasmediadoras que se conocen, existen varios centenares de receptores diferentes, cada uno de ellos con su estructura molecular propia. Sin embargo, gran número de ellos procede de troncos comunes que han ido ramificándose en el transcurso de la evolución biológica, en función de las mutaciones experimentadas en sus genes codificadores, por lo que se agrupan en estructuras que poseen patrones similares.Como es lógico, la agrupación de receptores en razón de su estructura condiciona su agrupación en razón de la función que van a desempeñar. Frente a la extensa variedad de receptores contrastan la relativa parquedad y la constancia de mecanismos moleculares que traducen, median o convierten la señal recibida en una acción molecular concreta, es decir, los mecanismos moleculares desencadenados porla interacción del ligando endógeno o exógeno con su receptor en una serie relativamente pequeña de secuencias moleculares que se describirán en el presente capítulo. Como veremos, en algunas de estas secuencias existen, además, elementos comunes o análogos de forma que, aunque la célula está expuesta a un número muy elevado de mediadores, sus formas de respuesta son limitadas. Los receptores quereciben las señales de los ligandos endógenos están localizados: a) intracelularmente y reciben señales de pequeñas moléculas lipófilas (esteroides, tiroxina, vitamina A y sus derivados); b) en la superficie celular o membrana y reciben señales tanto de moléculas hidrófilas como lipófilas (aminas, péptidos, aminoácidos y eicosanoides). A su vez, los receptores de membrana se clasifican en variascategorías (fig. 3-1): a) Receptores asociados a canales iónicos: la fijación del ligando altera la conformación del receptor-canal y modifica el flujo de iones que circulan por él; son utilizados por aminas y aminoácidos. b) Receptores asociados a proteínas G: la fijación del ligando activa una proteína G, la cual, a su vez, activa o inhibe un sistema enzimático que regula la síntesis de se-gundos mensajeros, o actúa sobre un canal iónico. Son utilizados por aminas, aminoácidos, péptidos y eicosanoides. c) Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca: guanilato-ciclasa, tirosín-cinasa, tirosín-fosfatasa y serín/treonín-cinasas; son utilizados por péptidos y factores de crecimiento. d) Receptores que carecen de actividad intrínseca catalítica, pero están asociados atirosín-cinasas, de forma que, cuando el receptor es activado, interactúa con ellas y resulta fosforilado; son utilizados por citocinas, interferones y factores de crecimiento. Los fármacos van a actuar sobre muchos de estos receptores propios de ligandos endógenos, pero sus posibilidades de interacción con moléculas del organismo se extienden a otras de gran importancia entre las que destacan: a) Canalesiónicos en membranas celulares e intracelulares. b) Bombas de transporte activo de iones y moléculas transportadoras. c) Enzimas intracelulares y extracelulares. Desde un punto de vista estrictamente farmacológico, estas moléculas deben ser consideradas auténticos receptores farmacológicos, si bien las consecuencias moleculares de su interacción con fármacos no tienen que ver con las de los receptoresfisiológicos. A efectos didácticos, se analizarán en el presente capítulo: a) De forma conjunta, las acciones relacionadas con todas las moléculas que intervienen en el transporte: canales dependientes del voltaje y del receptor, bombas iónicas, transportadores. b) Acciones relacionadas con la activación de proteínas G. c) Acciones relacionadas con receptores que poseen actividad catalítica...