Predicción de la actividad inhibitoria mao a de derivados de xantonas

Resumen: E-065
U N I V E R S I D A D N A C I O N AL D E L N O R D E S T E
C omu n i c a c i o n e s C i e n t í f i c a s y T e c n o l ó g i c a s 2 0 0 4
Predicción de la Actividad Inhibitoria MAO A
de Derivados de Xantonas
Núñez, María B.1 - Maguna, Fabiana P.1 - Okulik, Nora B.1 - Castro, Eduardo A.2
1.Departamento de Química, Facultad de Agroindustrias, UNNE.
Cdte. Fernández 755(3700) Sáenz Peña, Chaco. e-mail: mbnunez@fai.unne.edu.ar
2.INIFTA, Departamento de Química, Facultad de Ciencias Exactas, UNLP, Diag. 113 y 64, (1900)La Plata.
Antecedentes
En estudios de correlación QSPR/QSAR (Quantitative-Structure-Property/Activity-Relationship) se emplean
parámetros que describen propiedades fisicoquímicas, geométricas, electrónicas, electrostáticas, estéricas y topológicas
yque tienen gran utilidad en el análisis de actividades biológicas. Los índices topológicos convencionales 2D y 3D
caracterizan la molécula en su conjunto, es decir, el tamaño molecular o forma, como los índices de conectividad
molecular (), el de Hosoya (Z), el de Balaban (J), el de Schulz (MTI), etc. Entre los descriptores topológicos más
destacados se encuentra el índice de conectividad ( )o índice de Randíc, utilizado para caracterizar la estructura
molecular (1)
En los últimos años, el interés se ha enfocado en un tipo de índices topológicos basados en el nivel atómico. Estos
índices caracterizan el ambiente estructural de cada átomo en una molécula y ofrecen la posibilidad de interpretar el
papel de los átomos individuales o grupos funcionales en una molécula (OH, COOH, NH2,etc.). En este sentido, el
índice topológico más importante es el estado electrotopológico (estado E) introducido por Kier y Hall (2).
En este trabajo se presenta un estudio QSAR donde se realizan correlaciones entre descriptores como el índice del
estado E (Si), el índice de conectividad molecular () y el índice de forma (k), con la actividad inhibitoria MAO A de
una serie de xantonas. Losderivados de xantona (9-H-xanton-9-onas), de origen natural o sintético, presentan 8
posiciones para la sustitución y la actividad inhibitoria MAO A fue reportada en el trabajo de Gnerre y col. (3).
Los descriptores incluidos en el modelo ajustado fueron elegidos en función de su no colinearidad y su capacidad para
describir la estructura molecular de los compuestos en estudio. El modelo fueseleccionado mediante validación cruzada
(cross-validation) usando el método de LOO (leave-one-out). El modelo estadísticamente más significativo obtuvo
como resultado un valor del coeficiente de correlación adecuado, por lo que se lo considera útil para la predicción de la
propiedad biológica en cuestión.
Materiales y Métodos
La serie de 42 moléculas estudiadas presenta una estructura esqueletalcon 15 átomos invariantes y 8 posiciones
sustituibles. La numeración se muestra en la Tabla 1, junto con la de los sustituyentes (Ri). Los valores de actividad
inhibitoria MAO A (3) se reportan como IC50, es decir, como la concentración eficaz del compuesto para lograr la
inhibición al 50% de la MAO A.
Tabla 1. Estructura de Derivados de Xantonas y Activitidad Inhibitoria MAO A (3)
N° R1 R2R3
R4
R5 R6 R7 R8
IC50 MAO A
(μM)
1 H H H H H H H H 0.84 ± 0.08
2 OH H H H H H H H 0.31 ± 0.05
3 MeO H H H H H H H 0.9 ± 0.1
4 H OH H H H H H H 3.8 ± 0.3
5 H MeO H H H H H H 5.3 ± 0.4
6 H H OH H H H H H 1.1 ± 0.3
7 H H MeO H H H H H 0.18 ± 0.03
8 H H H OH H H H H 1.3 ± 0.1
9 H H H MeO H H H H 30 ± 3.2
10 OH H H H OH H H H 0.73 ± 0.1
11 H H OH H OH H H H 4.5 ± 0.2
12 H H OH H MeO HH H 23 ± 1.4
13 OH H MeO H H H H H 0.11 ± 0.01
14 MeO H MeO H H H H H 20.2 ± 0.48
15 H H MeO H MeO H H H 36 ± 2.9
16 MeO H H H OH H H H 51 ± 7.8
O
O R1
R2
R3
R4
R5
R6
R7
R8
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
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