producción de metabolismos secundarios

Producción de
metabolitos secundarios.
Producción de antibióticos

Penicilina G

Penicillium

Los antibióticos
- Compuestos que matan o inhiben el crecimiento
de otros microorganismos (toxicidad selectiva)
- Son metabolitos secundarios típicos
- La mayoría son producidos por hongos
filamentosos o actinobacterias
- Aún son descubiertos mediante programas de
cribado de muestrasnaturales:
- aislamiento de cultivos puros
- ensayo de actividad antimicrobiana

Investigación en antibióticos
El “antibiótico ideal”:
-

Amplio espectro (??)
No tóxico para el huésped
Sin efectos secundarios
No debe desarrollar resistencias

Síntesis de antibióticos como
metabolitos secundarios
derivados de nucleósidos
derivados
de glucosa
derivados de
aminoácidosderivados de ruta shikimato-corismato

derivados
de ruta de
poliquétidos

derivados de
terpenos

Importancia actual de la producción
de antibióticos por fermentación
- ECONÓMICA !!!

- Mayor producción por fermentación vs. síntesis
química
- Necesidad de descubrir nuevas drogas

(aparición resistencias a antibióticos, antibióticos mas específicos frente a
microorganismosmultirresistentes, no de amplio espectro)

- Nuevo nicho para compañías biotecnológicas!!!

Dianas de acción de los
principales antibióticos
Inhibición síntesis
peptidoglicano
Cell wall synthesis

Inhibición
trancripción DNA

Inhibición
replicación DNA
DNA gyrase

Cycloserine
Vancomycin
Bacitracin
Penicillins
Cephalosporins
Monobactams
Carbapenems

Quinolones

RNA elongationNalidixic acid
Ciprofloxacin
Novobiocin

Actinomycin

DNA-directed RNA polymerase
Rifampin
Streptovaricins

Protein synthesis
(50S inhibitors)
Erythromycin (macrolides)
Chloramphenicol
Clindamycin
Lincomycin

DNA

Folic acid metabolism
Trimethoprim
Sulfonamides

Inhibición proceso
metabólico

THF

DHF

mRNA

Protein synthesis
(30S inhibitors)

Ribosomes
50
3050
30

50
30

Cytoplasmic membrane
structure and function
Polymyxins
Daptomycin

Inhibición síntesis
membrana plasmática

Lipid
biosynthesis
PABA

Cytoplasmic
membrane

Cell wall

Platensimycin

Tetracyclines
Spectinomycin
Streptomycin
Gentamicin
Kanamycin
Amikacin
Nitrofurans

Protein synthesis
(tRNA)
Mupirocin
Puromycin

Inhibición síntesis
proteínasProducción mundial anual y uso de antibióticos
- En clínica,

4%
Otros

20%
Macrólidos

- tratamiento de
enfermedades infecciosas
- antitumorales

52%
-Lactámicos
-

24%
Fluoroquinolonas

cefalosporinas, 30%
penicilinas, 7%
otras -lactamas ,15%

- En agricultura,

- para engorde de animales de
granja
- patología vegetal y animal

- En alimentación,
-

comoconservantes

Descubrimiento de antibióticos
a lo largo de la historia

Penicillium notatum

P. chrysogenum

Alexander Fleming, 1928

Florey, Chain, 1940

Daptomicina

Mejora en la producción de antibióticos
Programas convencionales de
mejora de cepas
(mutación-selección; cruzamientos,
fusión protoplastos)

Mejora mediante ingeniería genética
-Mutagénesis dirigida
-Incrementode la dosis génica de enzimas
involucradas en etapas limitantes de la biosíntesis
-Expresando de forma heteróloga los genes
biosintéticos

Penicillium notatum

Penicilinas

Penicilina G

Principales estructuras de
antibióticos -lactámicos

Penicilinas

Cefalosporinas

Ácido
clavulánico

Penicilina G, ejemplo de
antibiótico -lactámico
6
5

7

1
4 3

2

Anillo-Lactámico Anillo tiazolidínico

Grupo acilo (cadena R)

Penicilina V

Meticilina

Ácido 6-aminopenicilánico (6-APA)

Ampicilina

Propiedades de las
penicilinas naturales
- Producidas por muchos tipos de hongos:

- Penicillium
- Aspergillus

- Efectivas frente a numerosas bacterias
Gram +. Inhiben la síntesis de la pared celular
- Lábiles en medio ácido, no es posible...