producción de metabolismos secundarios
metabolitos secundarios.
Producción de antibióticos
Penicilina G
Penicillium
Los antibióticos
- Compuestos que matan o inhiben el crecimiento
de otros microorganismos (toxicidad selectiva)
- Son metabolitos secundarios típicos
- La mayoría son producidos por hongos
filamentosos o actinobacterias
- Aún son descubiertos mediante programas de
cribado de muestrasnaturales:
- aislamiento de cultivos puros
- ensayo de actividad antimicrobiana
Investigación en antibióticos
El “antibiótico ideal”:
-
Amplio espectro (??)
No tóxico para el huésped
Sin efectos secundarios
No debe desarrollar resistencias
Síntesis de antibióticos como
metabolitos secundarios
derivados de nucleósidos
derivados
de glucosa
derivados de
aminoácidosderivados de ruta shikimato-corismato
derivados
de ruta de
poliquétidos
derivados de
terpenos
Importancia actual de la producción
de antibióticos por fermentación
- ECONÓMICA !!!
- Mayor producción por fermentación vs. síntesis
química
- Necesidad de descubrir nuevas drogas
(aparición resistencias a antibióticos, antibióticos mas específicos frente a
microorganismosmultirresistentes, no de amplio espectro)
- Nuevo nicho para compañías biotecnológicas!!!
Dianas de acción de los
principales antibióticos
Inhibición síntesis
peptidoglicano
Cell wall synthesis
Inhibición
trancripción DNA
Inhibición
replicación DNA
DNA gyrase
Cycloserine
Vancomycin
Bacitracin
Penicillins
Cephalosporins
Monobactams
Carbapenems
Quinolones
RNA elongationNalidixic acid
Ciprofloxacin
Novobiocin
Actinomycin
DNA-directed RNA polymerase
Rifampin
Streptovaricins
Protein synthesis
(50S inhibitors)
Erythromycin (macrolides)
Chloramphenicol
Clindamycin
Lincomycin
DNA
Folic acid metabolism
Trimethoprim
Sulfonamides
Inhibición proceso
metabólico
THF
DHF
mRNA
Protein synthesis
(30S inhibitors)
Ribosomes
50
3050
30
50
30
Cytoplasmic membrane
structure and function
Polymyxins
Daptomycin
Inhibición síntesis
membrana plasmática
Lipid
biosynthesis
PABA
Cytoplasmic
membrane
Cell wall
Platensimycin
Tetracyclines
Spectinomycin
Streptomycin
Gentamicin
Kanamycin
Amikacin
Nitrofurans
Protein synthesis
(tRNA)
Mupirocin
Puromycin
Inhibición síntesis
proteínasProducción mundial anual y uso de antibióticos
- En clínica,
4%
Otros
20%
Macrólidos
- tratamiento de
enfermedades infecciosas
- antitumorales
52%
-Lactámicos
-
24%
Fluoroquinolonas
cefalosporinas, 30%
penicilinas, 7%
otras -lactamas ,15%
- En agricultura,
- para engorde de animales de
granja
- patología vegetal y animal
- En alimentación,
-
comoconservantes
Descubrimiento de antibióticos
a lo largo de la historia
Penicillium notatum
P. chrysogenum
Alexander Fleming, 1928
Florey, Chain, 1940
Daptomicina
Mejora en la producción de antibióticos
Programas convencionales de
mejora de cepas
(mutación-selección; cruzamientos,
fusión protoplastos)
Mejora mediante ingeniería genética
-Mutagénesis dirigida
-Incrementode la dosis génica de enzimas
involucradas en etapas limitantes de la biosíntesis
-Expresando de forma heteróloga los genes
biosintéticos
Penicillium notatum
Penicilinas
Penicilina G
Principales estructuras de
antibióticos -lactámicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Ácido
clavulánico
Penicilina G, ejemplo de
antibiótico -lactámico
6
5
7
1
4 3
2
Anillo-Lactámico Anillo tiazolidínico
Grupo acilo (cadena R)
Penicilina V
Meticilina
Ácido 6-aminopenicilánico (6-APA)
Ampicilina
Propiedades de las
penicilinas naturales
- Producidas por muchos tipos de hongos:
- Penicillium
- Aspergillus
- Efectivas frente a numerosas bacterias
Gram +. Inhiben la síntesis de la pared celular
- Lábiles en medio ácido, no es posible...
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