Profesor

Los antagonistas muscarínicos M3 receptores de acetilcolina: SAR y optimización
de bi-aril aminas

a b s t r a t c
Exploración de múltiples regiones de una plantilla de amina bi-arilo condujo a la identificación de M3 altamente potente Los antagonistas muscarínicos de acetilcolina receptores tales como 14 (pA2 = 11,0) que posee un buen sub-tipo de selectividad para M3 sobre M2. Las relacionesestructura-actividad (SAR) y la optimización de la serie bi-aril amina se describen.

Cinco receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR) sub-tipos, M1-M5, se sabe que date.1-3 Estos transmembranal siete-(7TM) receptores comparten un común ortostérico ligando-sitio de unión con una homología de secuencia muy alta, lo que explica por qué Históricamente, ha sido difícil de identificar subtiposde ligandos selectivos.
3 M1-M5 mAChRs están ampliamente distribuidos en los órganos de mamíferos y el nervio central y periférico donde se mediar importante neuronal y autocrina functions.4, 5 en el pulmón del mamífero, mAChRs sólo M1, M2, y M3, han sido reconocidos como jugando importante y funcional roles.6 M3 es predominantemente expresado en el músculo liso bronquial y media lisas músculocontraction.7M2 se encuentra principalmente en los nervios postganglionares terminales y funciones para limitar la liberación de acetilcolina desde parasimpático nerves.8 M1 se encuentra en los ganglios parasimpáticos y facilita neurotransmisión a través de los ganglios mejorando así colinérgico reflexes.9 En enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma, condiciones inflamatoriasconducir a la pérdida de la actividad inhibitoria neuronal
mediada por M2 en los nervios parasimpáticos, causando el exceso de acetilcolina reflexes10 que resultan en la hiperreactividad de las vías respiratorias y hiperreactividad mediada por la liberación de acetilcolina mayor y por lo tanto la estimulación excesiva de M3. Por lo tanto, los antagonistas de mAChR potentes, particularmente dirigidahacia theM3 sub-tipo, sería útil como agentes terapéuticos en estos estados de enfermedad mediados por mAChRs. nosotros previamente descrito un nuevo receptor de acetilcolina muscarínico antagonista bi-fenil piperazina serie, que muestra una alta potencia, bueno subtipo selectividad para M3 sobre M2, y excelente la eficacia in vivo y la duración de action.11 Aquí nos describen adicionalmente lasrelaciones estructura-actividad (SAR) y la optimización de esta serie bi-fenil piperazina de una pantalla de alto rendimiento (HTS) para la identificación del compuesto 14. A HTS de la colección de GSK compuesto identificado la bi-fenil piperazina 1 (Fig. 1), 11 como un antagonista de M3 en una formación de imágenes fluorométrico lector de placas (FLIPR) assay12 con un pCI50 de 7.5.13 Sobre esa base, 1Se considera un punto de partida aceptable para nuestra optimización de plomo
programa dirigido a la identificación de los antagonistas de acción prolongada M3 mAChR a través de la optimización de su potencia.
Un eficiente y robusto síntesis en fase sólida que permite la modificación de varias regiones de la molécula fue desarrollado para explorar esta serie (Esquema 1). Comercialmentedisponible 3-bromo bencilaminas 2 se cargaron en 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi benzaldehído resina (resina DMHB) 14 a través de reductora aminación y acoplado con ácidos benzoicos para proporcionar unido a resina bromuros de arilo 3. Acoplamiento de Suzuki de 3 con 3-formilfenil borónico ácidos o formilo que lo sustituya ácidos aril bórico y posteriores la aminación reductora de los benzaldehídosresultantes con piperazinas o varias aminas, seguido por escisión de la resina, producido el objetivo bi-aril aminas 4 con excelentes rendimientos y pureza.
Comenzamos nuestra exploración inicial SAR en el lado derecho (RHS) región de piperazina de la HTS golpear 1 (Tabla 1) 0,15 N-alquilación del anillo de piperazina de 1 con metilo (5a) o de etilo (5b) dio como resultado en más de una unidad...