quimica

Tema 8

Tema 8. Metabolismo de Fármacos
Parte 2

Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. Universidad de la República.
Docente responsable: Dr. Eduardo Manta

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Tema 8

Transformaciones de fase I
1) Reacciones oxidativas.
- Antecedentes
- Mueller y Miller entre 1948 y 1953 (Mueller , G. C.; and Miller, J.
A.; J. Biol. Chem., 176, 535(1948). Ibid; J. Biol. Chem., 180,1125(1949). Ibid; J. Biol. Chem., 202, 579(1953).) demostraron que
el metabolismo in vivo del 4- dimetilaminobenzoato puede ser
estudiado in vitro utilizando homogeinato de hígado de rata.
- Estos autores demostraron que el sistema in vitro resultaba
funcional solamente cuando a las fracciones microsomales y
solubles del hígado de rata se adicionaba NADP+ (fosfato de
nicotinamida adeninadinucleótido) y O2 (oxígeno molecular).

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- Posteriormente Brodie et al.(Brodie et al; Science, 121,
603(1953)), encontraron que la actividad oxidativa residía en la
fracción microsomal, y que la fracción soluble del homogeinato
de hígado podía serreemplazada por NADPH ó un sistema capaz
de generar NADPH.
- Este sistema era capaz de oxidar un amplio espectro de
compuestos estructuralmente muy diversos. Como el sistema requería
O2 y un sistema reductor, fue clasificado por Mason como una
oxidasa de función mixta (Mason, H. S.; Science, 125, 1185(1957);
esto quiere decir que un átomo de oxígeno es transferido al sustrato y
otro sufre unareducción y es convertido en agua.
- Esto pudo confirmarse cuando se demostró que la hidroxilación
aromática de la acetanilida por microsomas hepáticos en presencia de
18O incorporaba un átomo de 18O en el producto y que el grupo
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hemo de la proteína resultaba ser un componente esencial
para esta reacción (Posner, H.S. et al., Arch. Biochem. Biophys.; 94,
280(1961) y referencias allícitadas).
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- Cuando la hemo-proteína fue reducida y expuesta a CO, resulta una
muy fuerte absorción a 450 nm en el espectro visible. Esta observación,
le dio el nombre de Citocromo P-450 a estas oxidasas
microsomales.
- El término Citocromo P-450, denominaactualmente a una
familia de enzimas estrechamente relacionadas, que son
capaces de catalizar la misma reacción sobre diferentes
substratos, y estas enzimas son referidas como isozimas. Sin
embargo, estrictamente hablando las isozimas, son enzimas relacionadas
que catalizan la misma reacción sobre el mismo sustrato.
- Estas enzimas están fundamentalmente en el hígado que resulta ser su
sitioprimario, pero también están presentes en pulmón, riñón,
estómago, cortex adrenal, piel, cerebro, aorta y tejidos epiteliales.

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Grupo Hemo: Estructura, función y mecanismo
catalítico
- El grupo hemo ,ó protoporfirina IX, es un cofactor (ó co-enzima)
paraun gran número de oxigenasas microsomales de función
mixta, principalmente en aquellas pertenecientes a la familia de enzimas
citocromo P-450.
- Tiene una estructura básica de porfirina corrdinada con Fe(III).
- Estas enzimas, así como también
las flavín monooxigenasas, son
importantes en el metabolismo de
xenobióticos,
incluídos
por
supuesto, los fármacos.

N

N
Fe

N

+3N

COOH

COOH

Hemo
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- Como en el caso de las flavin monooxigenasas, el oxígeno molecular se une
al co-factor hemo (luego de la reducción de Fe+3 a Fe+2) y es convertido a
una forma reactiva, la cual es utilizadada en una variedad de reacciones
de...