Quimiogenómica

biotecnología
Laura Delgado-Soler y Jaime Rubio-Martínez. Dept. de Química Física, Universitat de Barcelona (UB), Institut de Recerca en Química Teòrica i Computacional (IQTCUB) . Martí i Franqués 1, y Xarxa de Referencia en Química Teòrica i Computacional (XRQTC)

Si se conoce la base biológica de un proceso patológico a nivel molecular y se pueden identificar las moléculas implicadas en elmismo así como su interacción con otras rutas metabólicas, es posible encontrar un punto sobre el cual se pueda intervenir para modificar el curso del proceso.

Quimiogenómica: una nueva aproximación al diseño de fármacos
l descubrimiento y utilización de sustancias con fines curativos ha sido uno de los objetivos perseguidos por ser humano desde el inicio de su existencia, siendo la naturalezasu principal fuente de estas sustancias durante siglos. Gracias a los avances en las técnicas de separación, se logró aislar los principios activos de sus fuentes naturales y así identificar aquellos compuestos responsables de su actividad farmacológica. Por este motivo, la mayoría de fármacos que se encuentran hoy en día en el mercado son compuestos de origen natural modificados con el fin deobtener moléculas más potentes y menos tóxicas que las originales. Gran parte de la actividad científica actual se dirige a cubrir esta necesidad social condicionada, además, por la obligación moral y legal de que surjan moléculas cada vez más efectivas y seguras. Esto requiere, por un lado, identificar o diseñar moléculas biológicamente activas y, por otro, desarrollar estas moléculas con el fin deincrementar su especificidad y reducir los efectos secundarios que puedan presentar (1). Durante el último siglo, los avances científicos y tecnológicos han permitido dar un nuevo enfoque al diseño de fármacos para cumplir así con las exigencias del mercado farmacéutico. Diseño racional de fármacos: estrategia clásica vs. aproximación quimiogenómica Si se conoce la base biológica de un procesopatológico a nivel molecular y se pueden identificar las moléculas implicadas en el mismo así como su interacción con otras rutas metabólicas, es posible encontrar un punto sobre el cual se pueda intervenir para modificar el curso del proceso (2). Usualmente, ese punto resulta ser una proteína cuya función específica puede ser modulada mediante la unión a un compuesto químico y, por lo tanto, seconvierte en una diana idó-

E

Figura 1 Matriz de interacción receptor-ligando, con los ligandos representados en filas y los receptores en columnas, donde los valores numéricos corresponden típicamente a las constantes de interacción. Generalmente, esta matriz está incompleta y la quimiogenómica predictiva trata de rellenar sus huecos mediante métodos in silico.

nea para el diseño de nuevosagentes terapéuticos capaces de modificar el progreso de la patología. Clásicamente el diseño de fármacos se ha centrado en la identificación y optimización de ligandos para una única diana molecular. Sin embargo, son muchos los compuestos que son abandonados en etapas muy avanzadas del proceso de obtención de nuevos fármacos por los efectos adversos que presentan. La reciente secuenciación delgenoma humano (3-4) ha abierto un nuevo campo en el diseño de fármacos. La determinación de todos los genes que codifican para las proteínas humanas ha permitido estimar que con todos los fármacos existentes en el mercado tan sólo es posible regular una pequeña proporción de todas las posibles dianas terapéuticas (druggables) encontradas en el genoma humano. Además, cabe mencionar que la mayoría defármacos son derivados de productos naturales, lo cual supone un

espacio químico muy reducido. Todos estos hechos evidencian que tan sólo una mínima proporción del espacio químico sintetizable ha sido evaluada sobre una pequeña proporción de las dianas terapéuticas (5) y es por este motivo que el diseño racional de fármacos ha tomado un nuevo rumbo durante los últimos años. La quimiogenómica...