Quimioterapia antibacteriana

UNIVERSIDAD DE CONCEPCIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA

“Quimioterapia Antibacteriana”
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Juan Pablo Inostroza


Genética de la Resistencia a Multidrogas.-
Principio del formulario
La resistencia bacteriana a antibióticos se puede lograr a través de mecanismos intrínsecos o adquiridos. Los mecanismosintrínsecos son aquellos que se encuentran en los genes naturales encontrados en el cromosoma del anfitrión. Los mecanismos adquirido implican mutaciones adentro genes apuntados por el antibiótico y la transferencia de determinantes de resistencia desde plásmidos, bacteriófagos, transposones, y del otro material genético móvil.

Mecanismos Generales de Resistencia.-
Sistemas de eflujo MDR(Multidrug resistance)
La mayoría de las proteínas de eflujo de fármacos pertenecen a 5 familias distintas: RND (resistance-nodulation-cell division), MF (major facilitator), SMR (staphylococcal/small multidrug resistance), ABC (ATP-binding cassette) y MATE (multidrug and toxic compound extrusion). Estas familias son dependientes de gradiente electroquímico de protón y sodio, por lo tanto llamadostransportadores secundarios. La familia de los ABC son transportadores primarios ya que el eflujo es dependiente de la hidrólisis de ATP.
Bacterias gram-negativas y algunas gram-positivas han podido restringir la penetración de agentes antibacterianos, y aquellos que logran pasar no alcanzan grandes concentraciones debido a los sistemas de eflujo presentes.
Como se muestra en la figura, estosmecanismos afectan distintos agentes antibacterianos, confiriéndoles resistencia a aquellos antibióticos. Muchos de estos sistemas de eflujo acoplan H+ o Na+ ya sea en un mecanismo simporte o antiporte, aprovechando el gradiente electroquímico que genera la célula en sus diferentes compartimientos. [pic]
Figura 1: Esquema indicando algunos sistemas de eflujos que pueden modular la salida de Fármacos;Abreviaciones: LPS, lipopolisacaridos; Ab, antibioticos; Tc, tetraciclina; Mac, macrolidos.

Permeabilidad (Porinas)
La membrana externa de las bacterias gram-negativas son barreras muy potentes, ya que evita el paso de compuestos hidrofilicos e hidrofóbicos. La presencia de proteínas, llamadas porinas explica la entrada y salida de antibióticos y otras moléculas orgánicas. Por lo tanto al reducirla expresión de porinas, se genera un nuevo mecanismo por el cual estas células generan resistencia a la gran cantidad de agentes antibacterianos que se disponen.

Mecanismos específicos de Antibacterianos.-
Sulfonamidas y Trimetoprim
Ambos son afectados por genes adquiridos y mutaciones cromosómicas para sintetizar enzimas específicas que no son sensibles a la inhibición de estas drogas.Para el caso de las sulfonamidas existen genes que expresan una dihidropteroato sintetasa insensible a este fármaco, en cambio para trimetoprim existen genes determinantes de la resistencia que ejercen cambios en la dihidrofólico reductasa.
Betalactámicos.
La resistencia de Betalactámicos esta relacionada con la adquisición de genes para expresar proteínas PBP alteradas (transglucolasas ytranspeptidasas) que participan en la formación de la pared celular evitando la unión de los Betalactámicos a la proteína.
La presencia de enzimas hidrolíticas destruyen los antibióticos betalactámicos. La mayor parte de estas resistencias son especificadas por los genes situados en plásmidos y transposones, otros son cromosómicos y proporcionan resistencia intrínseca.
Aminoglicósidos
Existen enzimasque modifican los Aminoglicósidos y se encuentran especificadas por los genes en elementos tranferibles. Aquí, la resistencia se logra con las proteínas acetiltransferasas, fosfotransferasas, etc.
La resistencia a través la mutaciones cromosómicas esta impedida por la presencia de operones, al igual que las tetraciclinas.
Fluorquinolonas.
Las mutaciones cromosomales específicas que resultan en...