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Cuando Hernán cortés cruzo hacia el altiplano fue haciendo alianza con los pueblos que buscaban librarse del poderío mexica entre ellos los tlaxcaltecas. Cuando Cortez llego aTenochtitlan Moctezuma lo recibió amablemente con la falsa creencia de que era Quetzalcóatl quien juro volver por sus tierras.
Los españoles permanecieron unos meses como huéspedespero cuando el general pedro Alvarado ordeno una matanza durante la celebración religiosa en el templo mayor y con ayuda de sus aliados expulsaron a los mexicas y secuestrando aMoctezuma quien fue muerto y desconocido.
Luego de eso nombraron al tlatoani Cuitláhuac quien fue el causante de la mal llamada noche triste donde sacaron a los españolesobligándolos a refugiarse en Tlaxcala donde prepararon la ofensiva .para mala suerte de los mexicas los españoles habían llevado una nueva enfermedad conocida como viruela que fue la causa demuerte de Cuitláhuac a los 44 años.
Después de la muerte de Cuitláhuac le cedieron el trono a Cuauhtémoc quien continuo luchando contra los invasores pero la viruela causo labaja de muchos guerreros.
Además Cortez contaba con un avance tecnológico como los cañones en los barcos que le sirvió de mucho atacando desde el mar a los mexicas quienes estabanacostumbrados a pelear cuerpo a cuerpo, pero esta no fue la única causa de la derrota de los mexica también usaba a hombres contagiados con viruela como arma biológica.
En 1521 losespañoles decidieron cortar los sub ministros de agua potable y ante la insostenible situación Cuauhtémoc decido atacar desde a fuera pero fallo al ser capturado y torturado.
Enes mismo año los españoles se apoderaron de Tenochtitlan y procedieron al sometimiento del reino de los demás pueblos independientes comenzando así la llamada nueva España.