Receptor De Ldl

Historia del Descubrimiento: El receptor de LDL
Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown
Departamento de Genética Molecular de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX

Resumen

En este artículo, la historia de los receptores de LDL es relatado por sus co-descubridores. Su primer trabajo
en el receptor de LDL explicó una causa genética de ataques al corazón y diolugar a nuevas formas de pensar acerca de
metabolismo del colesterol. El receptor de LDL descubrimiento también introdujo tres conceptos generales a la celda
biología: endocitosis mediada por receptor, receptor de reciclaje, y regulación de la retroalimentación de los receptores.
Este último concepto proporciona el mecanismo por el cual las estatinas selectivamente LDL más bajo plasma, reduciendoataques cardíacos y prolongar la vida.
En 1972 los dos de nosotros, trabajando como profesores asistentes recién nombrados en Medicina por la
Universidad de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, se dispuso a desentrañar una genético humano
enfermedad llamada hipercolesterolemia familiar (FH). En pacientes con HF, la concentración de
colesterol en la sangre se eleva varias vecessuperior a lo normal, y los ataques al corazón ocurren temprano en la vida.
FH se hereda como un rasgo autosómico dominante. Cuando comenzamos nuestro trabajo hace 37 años, la
defectos subyacentes en cerca de 35 errores innatos del metabolismo se conocían. Todas estas enfermedades
eran recesivos, y todos fueron causados ​​por deficiencias en las enzimas (por ejemplo, la fenilcetonuria,galactosemia). Esta observación dio lugar a la noción general de que una deficiencia de 50% de un
enzima, como en los heterocigotos para deficiencias de la enzima, no sería suficiente para causar la enfermedad.
Debido a que la mutación FH causado la enfermedad en el estado heterocigoto, sospechamos que el básico
defecto en FH no sería una deficiencia de la enzima. Más bien, la hipótesis de que sería FHun defecto en la regulación. Una deficiencia de 50% de un producto de gen regulador podría interrumpir una
mecanismo homeostático y produjeron enfermedad. La síntesis del colesterol ya se había demostrado
por terceros destinados a ser objeto de regulación por retroalimentación del producto final, y especuló que los sujetos que FH
tuvo una proteína defectuosa que participa en este reglamento. Laposibilidad que nos entusiasma porque
defectos genéticos en la regulación de la retroalimentación no se había observado, y esperábamos que el estudio de este
enfermedad podría exponer un mecanismo regulador fundamental.
El colesterol es un componente esencial de la membrana plasmática de las células animales, donde se
mantiene la función de barrera entre las células y el medio ambiente,modula la fluidez, y crea
"Balsas" que concentran las moléculas de señalización. El colesterol es también el precursor para la
la fabricación de todas las hormonas esteroides y ácidos biliares, y desempeña un papel crucial en la formación
de la vaina de mielina que rodea los axones. En el torrente sanguíneo de los seres humanos y otros vertebrados,
el colesterol es transportado en partículas delipoproteínas. En los años 1950 y 1960, los fisiólogos
delineadas las dos grandes portadoras de colesterol-lipoproteínas de la sangre: lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los epidemiólogos observaron que las elevadas
concentraciones de LDL predisponen a los ataques al corazón, mientras que cantidades elevadas de HDL están
Correspondencia a Joseph L.Goldstein y Michael S. Brown, del Departamento de Genética Molecular de la Universidad de Texas Southwestern
Medical Center, 5323 Harry Hines Blvd., Dallas, TX 75390-9046. E-mail: joe.goldstein @ utsouthwestern.edu;
mike.brown @ utsouthwestern.edu ..
Este artículo es una modificación de un documento por M.S. Brown y JL Goldstein que originalmente apareció en línea en grandes experimentos...