Receptor Nmda

Introducción

INTRODUCCIÓN.
Han pasado 46 años desde que se demostró por primera vez que la aplicación de
glutamato monosódico en la corteza cerebral inducía depolarizaciones masivas (Hayashi,
1954). A esta observación puntual indicando un posible papel del glutamato como agente
excitador del Sistema Nervioso Central (SNC), le siguieron estudios electrofisiológicos más
detalladosdemostrando efectos depolarizantes tanto del glutamato como del aspartato en
neuronas aisladas del SNC de vertebrados y que éstos eran el resultado de un aumento de
la conductancia de la membrana a sodio.
En la década de los 70 se realizaron los trabajos demostrativos de que el glutamato
cumplía la mayor parte de los criterios para ser considerado neurotransmisor en el SNC de
los mamíferos. Lapresencia de receptores para glutamato en las membranas neuronales
(Evans et al., 1979), la liberación de glutamato por las terminales nerviosas tras la
excitación (Hamberger et al., 1979), así como la existencia de sistemas de transporte
específicos de alta afinidad tanto en células gliales como en terminales nerviosas (Logan y
Snyder, 1972), apoyaron fuertemente la hipótesis de que el glutamato erael
neurotransmisor excitador por excelencia en el SNC. Además, el conocimiento de la
existencia de rutas metabólicas biosintéticas y degradativas de glutamato en neuronas así
como la presencia de un transportador dependiente de ATP implicado en el almacenaje de
glutamato en vesículas sinápticas, igualmente sirvieron para consolidar esta conclusión.
En la actualidad, está bien establecido queel glutamato es el agente neurotransmisor
usado en la mayoría de las sinapsis excitadoras del Sistema Nervioso Central de los
mamíferos. Además de la función del glutamato como mediador de la transmisión sináptica,
este aminoácido participa durante la formación del sistema nervioso en procesos de
crecimiento y maduración neuronal, en la formación y eliminación de sinapsis y, en
determinadasáreas y de forma dependiente de actividad, en la formación de patrones
precisos de conectividad sináptica. Igualmente desencadena cambios duraderos en la
eficacia sináptica, fenómenos conocidos como LTP (potenciación de larga duración, “longterm potentiation”) y LTD (depresión de larga duración, “long-term depression”), que se
consideran el correlato celular de los procesos de aprendizaje yformación de la memoria.

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Introducción

Además, alteraciones de la neurotransmisión glutamatérgica están implicadas en el daño
neuronal observado después de episodios de isquemia y de hipoglucemia, así como en la
etiología de una serie de estados neurológicos patológicos que incluyen la epilepsia y las
enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, la corea de Huntington y la esclerosis lateralamiotrófica.
El glutamato realiza sus funciones mediante la activación de varias moléculas
receptoras. Los receptores que el glutamato activa se han dividido en dos familias:
receptores metabotrópicos y receptores ionotrópicos. Los receptores metabotrópicos
(mGluRs) están acoplados a proteínas G (proteínas que unen GTP) y regulan la producción
de mensajeros intracelulares (Pin y Duvoisin,1995). Esta superfamilia está formada por 8
genes diferentes (mGluR1-8), cada uno de los cuales da lugar a distintos mRNAs por
mecanismos de ayuste (splicing) alternativo. Según el nivel de conservación de su
secuencia aminoacídica estos receptores se han subdividido en tres grupos (tipos I, II y III)
(Nakanishi, 1992), con dos posibles mecanismos de transducción (adenilato-ciclasa yfosfolipasa C). Estos tres grupos presentan también propiedades farmacológicas propias.
Por el contrario, los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs) forman un canal
catiónico con diferente selectividad iónica según el tipo de receptor, siendo permeables a
sodio (Na+), potasio (K+) y, en ocasiones, a calcio (Ca2+) (Nakanishi, 1992; Hollmann y
Heinemann, 1994).

1. RECEPTORES IONOTRÓPICOS DE...