Receptores con actividad tirosina cinasa

RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA CINASA


Receptor de insulina
Es un receptor transmembranal que es activado por la hormona insulina y pertenece a la familia de receptores de factor de crecimiento. El receptor es una glucoproteína, y es una enzima que pertenece a las tirosina quinasas receptoras.
El receptor de insulina transfiere grupos fosfato desde el ATP a ciertas proteínas específicasdentro de la célula. Esto conlleva un incremento del transporte de moléculas de glucosa desde la circulación sanguínea al interior de los miocitos y los adipocitos, y por lo tanto un incremento en la concentración de glucosa en el interior de las células del músculo y del tejido adiposo.
La activación de este proceso se logra en el momento en que una molécula de insulina se une al receptor,produciendo un cambio en la conformación de su estructura, lo que induce la iniciación de las actividades enzimáticas en el interior de la célula

Estructura proteínica del IR y glucosilación
La proteína del IR es un heterotetrámero que consiste en dos subunidades  extracelulares y dos subunidades  transmembranales unidas mediante enlaces disulfuro (Lawrence MC, McKern NM, Ward CW., 2007). Lacadena  y 194 residuos de la cadena  forman la proporción extracelular del IR; en la cadena , hay una secuencia simple transmembranal y 403 residuos de dominio citoplasmático que contiene la parte activa de tirosina cinasa (Figura 3). La unión del ligando a la subunidad  del IR estimula la parte activa de tirosina quinasa intrínseca a la subunidad  del receptor (De Meyts P., 2008; TaniguchiCM, et al., 2006).
Las subunidades  y  son sintetizadas a partir de un mismo mRNA, el cual está constituido por 22 exones. El mRNA del IR codifica para una proteína de 1370 aminoácidos, indicando una masa molecular aproximadamente de 153,917 kDa La proteína es divida en dos subunidades ( y ) por acción de la furina, la subunidad  contiene 723 aminoácidos y con una masa molecular de 130 kDa.La subunidad  contiene 620 aminoácidos con una masa molecular de 95 kDa (Lawrence MC, McKern NM, Ward CW., 2007; De Meyts P., 2008).
Análisis de secuencia comparativos han demostrado que los miembros de la familia del IR están compuestos por un número diferente de unidades estructurales repetidas, la mitad N-terminal en el ectodominio de cada monómero consiste en dos dominios repetidos rico enleucina (L1 y L2) de aproximadamente 150 aminoácidos cada uno, con uno o dos enlaces bisulfuro (Belfiore A., et al., 2009). La mitad C-terminal en el ectodominio de cada monómero (aproximadamente 460 residuos) consiste en tres dominios de fibronectina tipo III (FnIII-1, FnIII-2, FnIII-3), los cuales son relativamente pequeños (aproximadamente 100 aminoácidos) y forman un sándwich de siete unidades enlazadas, el dominio FnIII-2 del IR contiene un residuo largo, 120 aminoácidos, denominado el dominio de inserción (ID), y el sitio de escisión mediante furina (Lawrence MC, McKern NM, Ward CW., 2007; De Meyts P., 2008).
La variante empalmada IR-B del IR difiere de la forma IR-A por la presencia de un segmento de 12 aminoácidos (codificado por el exón 11) insertados en medio de los residuos 716y 717 del IR-B, tres residuos antes de la parte C-terminal de la cadena  (Meyts P., 2008).
La parte intracelular de cada monómero del IR contiene un dominio tirosina quinasa flanqueada por dos regiones reguladoras (la región yuxtamembranal y la cola-C) que contiene el sitio de unión fosfotirosina para señalizar moléculas, en particular, la región yuxtamembranal está involucrada en elacoplamiento de los substratos de receptor de insulina (IRS) 1-4 y Shc, al igual que en la internalización del receptor (Cohen P., 2006; Zaid H., et al, 2008).

Estructura modular de las isoformas del IR. Sección A) Diagrama de la estructura 22 del IR, en la mitad izquierda, el IR representado por la secuencia codificada de 22 exones, en la mitad derecha, se indican los dominios de la proteína, L1=...