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En el hígado de muchos vertebrados, incluyendo el organismo del ser humano, existen enzimas que tienen la capacidad, aun en condicionesfisiológiw normales, de condensar una parte del acetil-COAproveniente de la p oxidación delos ácidos grasos y convertirlos en 2 ácidos carboxiicos relativamente fuertes,de 4 carbonos: el ácido acetilacéticoy el ácido p hidroxibutírico.Estos 2 ácidos y la acetonaque se forma por descarhoxilación del acetilacético, reciben en su conjunto el nombre de cuerpos cetónicos.

COOH

Ácido acetil acético

Ácido p - hidroxibutírico

Acetona

Estos compuestos pasan a la sangre y son utilizados por diversos tejidos extrahepáticos. Su concentración normal en sangre está por debajo de 0 2 mmo1.L-' (cetonemia normal), pero ésta puede aumentarconsiderablementeen determinadas condiciones metabólicas del organismo, debido al aumento exagerado de su síntesis. En esas situaciones pueden llegar a ser una fuente energética apreciable para algunos tejidos que normalmente sólo los utilizan en pequeñas cantidades. Tal es el faso del ayunoprolongado, donde constituyen un mecanismo de adaptación fisiológica que contribuyea la supervivencia del individuo. Tambiénen situacionespatológicas como ladiabetes mellitus se produce un gran aumentodesu concentración.El aumento exageradoen la formación de cuerpos cetónicos y la Limitada capacidad de los tejidos extrahepáticos para utilizarlos, conduce a un cuadro clínico humoral conocido como cetosis cuya gravedad puede llegar hasta la muerte del individuo.

La biosíntesisde los cuerpos cetónicos es un proceso queocurre en el hígado. Las enzimas que intervienen en él se localizan en la matriz mitocondrial, donde también se

produce la P oxidación de los ácidos grasas. La cetogénesis se inicia a partir del acetilCOAliberado de la P oxidación, por lo que ambas vías se encuentran relacionadas funcionalmente. En la primera reacción de la cetogénesis, catalizada por la enzima B ceto-tiolasa, se condensan 2moléculas de acetil-COAy forman una de aceto acetil-COAmediante la inversión del Último paso de la fi oxidación. O 2CH) C-S-COA Acetil- COA CoASH CoASH O O C-S-COA

11

A CHiC-CH,v

Il

II

Aceto acetil- COA

La próxima etapa es la formación del ácido acetil acético. Esto puede ocurrir por desacilación directa del aceto acetil-COA,sin embargo, se ha comprobado que el mecanismo principalpor el cual esto sucede es más complejo y se inicia con la condensación de una molécula de aceto acetil-COAy una de acetil-COA,reacción cataJizada por IaenzimaShidroxi-3-meiü glutarü COAsintetasa (HMG COAsintetasa), que dalugar a la formaciónde 3-hidroxi-3-meolglutaril COA(HMG COA).El carácter cetogé~copredominante tejido hepático está dado por la presencia de esta enzima del en altasconcentraciones dentro de la mitocondria.

o
C H j C-CH,-

11

o
C-.'-COA

o
CH , C--SCoA

11

II

CoASH CH, HMG COA

Aceto acetil -COA

El producto de la reacción de la HMG COAsintetasa es el snstrato de la enzima 3-hidroxi-3-metil glutaril COAliasa, la cual produce el ácido acetil acético libre y acetil-COAen una reacción prácticamenteirreversible.

o o
Ho-tOH cH2-LcH2

l

F-C H , CSCoA s-coA

II

o
C H c C-CH2-

11

o
C - OH

Il

CH, HMG COA

Ácido acetil acético

El acetü-COApuede ser utilizado y parte del ácido acetil acético es convertido, en el propio tejido hepático, en ácido B hidroxibntírico por la acción de una enzima de la membrana mitocondrialintenia,la ~hidmxibutúicodeshi~enasa, reacción reversible que utüiza como coenzima al NADH.

oCH, C-CH,-

11

o
C- OH NADKH* NAD'

II

H C H , C-CHOH

l
I

o
C- OH

Il

Acido acetil acético

Ácido p hidroxibutínco

La proporción relativa de ácido B hidroxibutírico en el hígado es utilizada como índice del estado de reducción del NAD'en las mitocondrias:

Finalmente, el ácido acetil acético puede ser descarboxilado espontáneamente, con lo cual se forma la...