Regulacion De La Sintesis Del Colesterol

Regulación de la Síntesis del colesterol
Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporción de aproximadamente 1g/d y consumen aproximadamente 0.3g/d. Un nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150–200 mg/dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de síntesis de novo. El nivel de síntesis del colesterol es regulado en parte por la ingestión decolesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la síntesis interna se utiliza en la formación de membranas celulares y en la síntesis de las hormonas esteroides y de los ácidos biliares (véase abajo). La proporción más grande de colesterol se utiliza en la síntesis del ácido de biliares.
La disponibilidad de colesterol para las células se mantiene en un nivel constante por tresmecanismos distintos:
1. Regulación de la actividad y de los niveles de HMGR
2. Regulación del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT
3. La regulación de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del LDL que permite su absorción y por el transporte reverso de este por las HDL.
La regulación de la actividad de la HMGRes el medio más importante para controlar el nivel de biosíntesis del colesterol. La enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos: inhibición por Òfeed-backó, control de la expresión del gen, índice de degradación de la enzima y fosforilación-defosforilización.
Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el mismo colesterol. El colesterol actúa como inhibidor de laactividad de la HMGR preexistente así como induciendo la degradación rápida de la enzima. Esto último es el resultado de la poliubiquitinación de la HMGR inducida por el colesterol y de su degradación por el proteosoma (véase la degradación proteolítica abajo). Esta capacidad del colesterol es una consecuencia del dominio que detecta el esterol (SSD) de la HMGR. Además, cuando el colesterol esta en excesola cantidad de mRNA de la HMGR disminuye como resultado de la expresión baja del gene. El mecanismo por el cual el colesterol (y otros esteroles) afectan la trascripción del gene de la HMGR esta descrito más abajo bajo regulación del contenido del esterol.
La regulación de la HMGR por modificación covalente ocurre como resultado de la fosforilación y de la defosforilización. La enzima es la másactiva de su forma no modificada. La fosforilación de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la proteína-cinasa activada por el AMP, AMPK (ésta enzima no es igual que la proteína-cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas. La cinasa más importante sensible a los nivelescrecientes de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una mutación dominante autosómica en el síndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 también se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmón. La segunda enzima que fosforila a la AMPK es la proteína-cinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La CaMKK induce la fosforilación de la AMPK en respuesta alaumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contracción del músculo. Ver la página AMPK: El Regulador Metabólico Maestro para una información más detallada sobre el papel de AMPK en la regulación del metabolismo.

-------------------------------------------------
Regulación de la HMGR por modificación covalente. La HMGR es la más activa en su estado no fosforilado. La fosforilación escatalizada por la proteína-cinasa dependiente de AMP, AMPK, (se solía llamar cinasa de HMGR), una enzima cuya actividad también es regulada por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por al menos 2 enzimas: LKB1 y CaMKK. Hormonas como el glucagón y la epinefrina afectan negativamente la biosíntesis del colesterol aumentando la actividad del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1,...