Regulacion De La Via Factor Nuclear Kappa B Por Fus-Ddit3
Páginas: 5 (1161 palabras)
Publicado: 18 de febrero de 2013
EL SILENCIAMIENTO DE LOS GENES FUS-DDIT3 FUSIONADOS COMO UNA ALTERNATIVA DE TRATAMIENTO PARA EL CANCER DE LIPOSARCOMA MIXOIDE. Paola Berenice Ortiz Sánchez
OBJETIVO
El objetivo de este trabajo es proponer un método para inhibir la fusión de los genes FUS Y DDIT3 que es la involucrada en la proliferación celular específica de liposarcoma mixoide, y también en el descontrol de ladiferenciación de adipocitos, para así posteriormente poder usarlo como una alternativa de tratamiento.
MARCO TEORICO
El liposarcoma es un tipo de tumor maligno de tipo mesodérmico derivado del tejido adiposo, es el más frecuente de los sarcomas en partes blandas y equivale de un (0.7-0.9%) de los canceres en la población general. Es un cáncer que predomina en varones, la mayoría se presenta enextremidades inferiores comprendiendo un 40% de los liposarcomas. El rango de edades más frecuente está entre los 50 y 65 años para algunos autores y en otros entre 50 y 70. Los casos en niños son mínimos pero predomina entre 10 y 15 años.
En la tabla 1 se muestra la clasificación de la OMS de los distintos tipos de tumores lipomatosos, como se observa dentro de los tumores intermedios seencuentra el liposarcoma bien diferenciado y dentro de los malignos se encuentra el liposarcoma desdiferenciado, mixoide, pleomórfico y el mixto.
En este trabajo se hablará principalmente del tipo de tumor maligno Liposarcoma Mixoide.
*LIPOSARCOMA MIXOIDE
El cáncer de liposarcoma mixoide equivale en un 30-35% de los casos generales de liposarcoma, tiene un aspecto característico a gelatinoso y secompone de grasa y mucha agua (fig 18). Como se había mencionada es mínima la cantidad de liposarcoma en niños, el tipo de tumor liposarcoma que se presenta en esa mínima cantidad en niños es precisamente el cáncer de liposarcoma mixoide.
Algunos casos llegan hacer necrosis. Puede ser de bajo grado donde la metástasis sólo se genera en áreas fuera del pulmón y del corazón, mientras que para el dealto grado se propaga hacia mas áreas de todo el cuerpo.
*ASPECTOS MOLECULARES EN LIPOSARCOMA MIXOIDE
Hoy en dia se sabe bien que este tipo de cáncer tiene origen en la translocación cromosomal t(12;16)(q13;p11) y se genera una fusión de dos genes caracteristicos, FUS (Fused in Sarcoma) y DDIT3 (DNA damage-inducible transcripts)
Esta fusión de genes al ser traducido a proteína es capaz deafectar indirectamente la via NF-Kappa B (Nuclear Factor Kappa cells B). Lo hace activando a la caseín quinasa 2 (CK2) que fosforila a IKB y así se activa NFKB. IKB en condiciones de control se encuentra secuestrando a NFKB en el citoplasma evitando ir al núcleo y que promueva la proliferación celular. Al ser fosforilalado el inhibidor IKB se libera del complejo NFKB (dejando sus NLS (secuencia delocalización nuclear)) libres, es degradadado por ubiquitinación y así el NFKB va a lograr dirigirse al núcleo y unirse a sitios llamados RE (Response Elements) y así reclutar otras proteínas coactivadoras de la RNA Polimerasa que dá lugar a la transcripción. De esa forma se promueve la proliferación celular.
También FUS-DDIT3 está involucrado en la sobrexpresión de CCAAT/(C/EBP) que sonfactores de transcripción que induce a la transcripción PPAR gamma y otros genes involucrados en la diferenciación adipocitica.
HIPOTESIS
Se ha visto que en este tipo de cáncer la fusión de FUS-DDIT3 afecta de distintas maneras a la progresión del cáncer liposarcoma mixoide, estudios recientes han demostrado que si se inhibe la CK2 con TBB se logra una disminución importante en la activación de lavia NF-KB, sin embargo no es suficiente debido a que se inhibe la vía pero por otra parte FUS-DDIT3 está involucrada también en la sobrexpresion de factores de transcripción y la fución de PPAR gamma en difernciación adipocitica.
Para lograr una disminución total de células cancerosas es necesario atacar el problema de raíz, se presenta como hipótesis inhibir la transcripción de FUS-DDIT3...
OBJETIVO
El objetivo de este trabajo es proponer un método para inhibir la fusión de los genes FUS Y DDIT3 que es la involucrada en la proliferación celular específica de liposarcoma mixoide, y también en el descontrol de ladiferenciación de adipocitos, para así posteriormente poder usarlo como una alternativa de tratamiento.
MARCO TEORICO
El liposarcoma es un tipo de tumor maligno de tipo mesodérmico derivado del tejido adiposo, es el más frecuente de los sarcomas en partes blandas y equivale de un (0.7-0.9%) de los canceres en la población general. Es un cáncer que predomina en varones, la mayoría se presenta enextremidades inferiores comprendiendo un 40% de los liposarcomas. El rango de edades más frecuente está entre los 50 y 65 años para algunos autores y en otros entre 50 y 70. Los casos en niños son mínimos pero predomina entre 10 y 15 años.
En la tabla 1 se muestra la clasificación de la OMS de los distintos tipos de tumores lipomatosos, como se observa dentro de los tumores intermedios seencuentra el liposarcoma bien diferenciado y dentro de los malignos se encuentra el liposarcoma desdiferenciado, mixoide, pleomórfico y el mixto.
En este trabajo se hablará principalmente del tipo de tumor maligno Liposarcoma Mixoide.
*LIPOSARCOMA MIXOIDE
El cáncer de liposarcoma mixoide equivale en un 30-35% de los casos generales de liposarcoma, tiene un aspecto característico a gelatinoso y secompone de grasa y mucha agua (fig 18). Como se había mencionada es mínima la cantidad de liposarcoma en niños, el tipo de tumor liposarcoma que se presenta en esa mínima cantidad en niños es precisamente el cáncer de liposarcoma mixoide.
Algunos casos llegan hacer necrosis. Puede ser de bajo grado donde la metástasis sólo se genera en áreas fuera del pulmón y del corazón, mientras que para el dealto grado se propaga hacia mas áreas de todo el cuerpo.
*ASPECTOS MOLECULARES EN LIPOSARCOMA MIXOIDE
Hoy en dia se sabe bien que este tipo de cáncer tiene origen en la translocación cromosomal t(12;16)(q13;p11) y se genera una fusión de dos genes caracteristicos, FUS (Fused in Sarcoma) y DDIT3 (DNA damage-inducible transcripts)
Esta fusión de genes al ser traducido a proteína es capaz deafectar indirectamente la via NF-Kappa B (Nuclear Factor Kappa cells B). Lo hace activando a la caseín quinasa 2 (CK2) que fosforila a IKB y así se activa NFKB. IKB en condiciones de control se encuentra secuestrando a NFKB en el citoplasma evitando ir al núcleo y que promueva la proliferación celular. Al ser fosforilalado el inhibidor IKB se libera del complejo NFKB (dejando sus NLS (secuencia delocalización nuclear)) libres, es degradadado por ubiquitinación y así el NFKB va a lograr dirigirse al núcleo y unirse a sitios llamados RE (Response Elements) y así reclutar otras proteínas coactivadoras de la RNA Polimerasa que dá lugar a la transcripción. De esa forma se promueve la proliferación celular.
También FUS-DDIT3 está involucrado en la sobrexpresión de CCAAT/(C/EBP) que sonfactores de transcripción que induce a la transcripción PPAR gamma y otros genes involucrados en la diferenciación adipocitica.
HIPOTESIS
Se ha visto que en este tipo de cáncer la fusión de FUS-DDIT3 afecta de distintas maneras a la progresión del cáncer liposarcoma mixoide, estudios recientes han demostrado que si se inhibe la CK2 con TBB se logra una disminución importante en la activación de lavia NF-KB, sin embargo no es suficiente debido a que se inhibe la vía pero por otra parte FUS-DDIT3 está involucrada también en la sobrexpresion de factores de transcripción y la fución de PPAR gamma en difernciación adipocitica.
Para lograr una disminución total de células cancerosas es necesario atacar el problema de raíz, se presenta como hipótesis inhibir la transcripción de FUS-DDIT3...
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