Revertir La Cirrosis

Rev Méd Chile 2007; 135: 783-791

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Blancos terapéuticos potenciales para revertir la cirrosis hepática
Leonel García B, Javier Gálvez G, Juan Armendáriz B.

Therapeutical targets for revert liver fibrosis
Liver fibrosis is the common response to chronic liver injury, ultimately leading to cirrhosis and its complications: portal hypertension, liver failure, hepaticencephalopathy, and hepatocellular carcinoma and others. Efficient and well-tolerated antifibrotic drugs are still lacking, and current treatment of hepatic fibrosis is limited to withdrawal of the noxious agent. Efforts over the past decade have mainly focused on fibrogenic cells generating the scarring response, although promising data on inhibition of parenchymal injury or reduction of liverinflammation have also been obtained. A large number of approaches have been validated in culture studies and in animal models, and several clinical trials are underway or anticipated for a growing number of molecules. This review highlight recent advances in the molecular mechanisms of liver fibrosis and discusses mechanistically based strategies that have recently emerged (Rev Méd Chile 2007; 135:783-91). (Key words: Fatty liver; Fibrosis; Liver cirrhosis).
Recibido el 16 de marzo, 2006. Aceptado el 10 de octubre, 2006. Instituto de Biología Molecular en Medicina y Terapia Génica, Departamento de Biología Molecular y Genómica, CUCS, Universidad de Guadalajara, México.

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l daño hepático crónico induce fibrosis en el hígado y en sus estados finales cirrosis, que se presenta como uno delos mayores problemas de salud pública a nivel mundial. La cirrosis hepática es una enfermedad que se caracteriza por una distorsión irreversible de la arquitectura hepática y una exacerbada acumulación de fibrosis. Los eventos moleculares encontrados en la cirrosis hepática implican: acúmulo de laminina α-1, tenascina y fibronectina, con la sucesiva activación y proliferación de célulasestelares hepáticas

Correspondencia a: Dr. Francisco Javier Gálvez Gastélum. Sierra Mojada 950, puerta 7, Col. Independencia, Apdo. Postal 2-123, Tel/Fax (0155) 33 10585317. E mail: galvez_gastelum_@hotmail.com

(HSC) inducida mediante la secreción autocrina y paracrina de citocinas tales como: el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformante ß tipo 1(TGFß1) (Figura 1). Las HSC activadas (HSCa) conducen a un incremento en los depósitos de proteínas de matriz extracelular (MEC), fundamentalmente colágenas tipo I, III y IV en el espacio perisinusoidal o «de Disse», lo que dificulta el intercambio de substancias entre el sinusoide y los hepatocitos (Figura 2)1-4. Las manifestaciones clínicas se atribuyen a la disfunción hepatocelular progresiva ehipertensión portal5. Conforme progresa la enfermedad, los pacientes cursan con episodios cada vez más frecuentes de sangrado de tubo digestivo y de encefalopatía, complicaciones graves que los llevan a la muerte.

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Figura 1. Principales eventos moleculares que conducen a la cirrosis hepática y que deben ser corregidos para el tratamiento de laenfermedad. La activación de las HSC presentes en el espacio subendotelial (espacio de Disse) que inducen una exacerbada expresión de proteínas fibrilares (principalmente colágena tipo I, III y VI) y una disminución en la actividad de enzimas (conocidas como metaloproteasas) que degradan dichas proteínas colagénicas, ocasionan una alteración en el intercambio de sustancias entre el sinusoide y loshepatocitos para ser metabolizadas son sólo algunos de los mecanismos involucrados durante el desarrollo de la cirrosis en el hígado.

Figura 2. Alteraciones moleculares que conducen al desarrollo de la fibrogénesis hepática. Los inicios del proceso fibrogénico tienen lugar en el espacio subendotelial o espacio de Disse, en donde los actores principales son las células estelares hepáticas (HSC) que,...